臍帶血是個寶！臍帶血來源干細胞在軟骨再生中的應用！

劉俊波 2019-03-22

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根據(jù)Global Burden of Disease（全球疾病負擔研究）報告顯示，骨關節(jié)炎（OA）是2010年發(fā)病率第三的肌肉骨骼疾病，其中83%會累及膝關節(jié)。骨關節(jié)炎的一個重要成因，是軟骨的再生能力很差。位于軟骨細胞之間的致密細胞外基質限制了軟骨細胞的移動，導致軟骨組織沒有血管、淋巴或神經(jīng)存在，造成外來軟骨細胞和營養(yǎng)物質很難到達受損的軟骨，使軟骨組織的缺損無法被機體自身修復，因此人們迫切需要一種有效再生軟骨的方法。

科學家現(xiàn)在已經(jīng)嘗試用不同來源的干細胞再生軟骨細胞。來源于新生兒的臍帶血因具有免疫調(diào)節(jié)特性、多向分化潛能和再生修復能力，是移植細胞的常見來源。

那么，臍帶血來源的干細胞在軟骨再生領域的應用前景如何呢？

免疫調(diào)節(jié)

在骨關節(jié)炎的治療中，除了旁分泌、直接分化作用，干細胞的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用同樣不容忽視。臍帶血中含有的間充質干細胞（UCB-MSCs）也具有免疫調(diào)節(jié)特性。

北京大學人民醫(yī)院Liu等人首先證實了UCB-MSCs對類風濕性關節(jié)炎的治療效果。成纖維細胞樣滑膜細胞和基質金屬蛋白酶（MMP9）在炎癥和軟骨損壞中起著重要作用。Liu證實了腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導的滑膜細胞增殖被UCB-MCS以劑量依賴性的方式抑制。 UCB-MSCs顯著降低了滑膜細胞中MMP9的產(chǎn)生。[1]

2012年，埃及科學家Greish及其同事證實UCB-MSCs在類風濕性關節(jié)炎大鼠模型中的免疫調(diào)節(jié)作用。在注射后34天，大鼠總體關節(jié)炎癥狀減輕。[2]

2018年，首爾國立大學醫(yī)院Shin和他的同事開展了首個臍帶血中含有的間充質干細胞治療類風濕性關節(jié)炎的人體1a期臨床研究，9名患者被分入3個劑量倍增的研究小組。臨床試驗的安全性表現(xiàn)良好，同時研究者也觀察到了有積極意義的結果。在單次輸注UCB-MSCs 4周后，患者DAS28評分的降低具有統(tǒng)計學意義。[3]

軟骨分化

科學家試圖用臍帶血中含有的間充質干細胞治療膝關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎，還因為它有個顯著特色，可分化為包括軟骨和成骨在內(nèi)的中胚層譜系。

早期研究通過對軟骨特異性蛋白多糖進行標記的Safranin O染色，證實了UCB-MSCs的軟骨分化能力。[4]

密歇根大學Wang和他的同事比較了UCB-MSCs和BMSCs（骨髓間充質干細胞）的軟骨分化能力。6周以上實驗表明，USC-MSCs中糖胺聚糖（gag）的含量增加，而在3~6周之間，BMSCs中粘多糖（gag）含量降低。此外，與BMSCs組相比，USC-MSCs分化的軟骨結構顯示單位DNA中羥脯氨酸含量高1.7到2.1倍。[5]

2013年，韓國慶熙大學Jeong等人報道，UCB-MSCs通過旁分泌作用促進軟骨生成細胞的分化。OA患者滑液與UCB-MSCs聯(lián)合治療后，血液中血小板反應蛋白-2（TSP-2）水平顯著升高，而骨折患者滑液治療則沒有發(fā)生變化。此外，將缺失TSP-2的UCB-MSCs植入后，大鼠軟骨缺損未得到修復。[6]

再生軟骨

科學家在使用臍帶血中含有的間充質干細胞再生關節(jié)軟骨領域也做了大量的研究工作。

2014年，韓國成均館大學醫(yī)學院Chung及其同事將UCB-MSCs聯(lián)合4種不同類型的水凝膠（透明質酸、藻酸鹽、聚醚或不同比例的混合物）治療軟骨缺損。所有移植UCB-MSCs的膝關節(jié)均有較好的修復效果。在UCB-MSCs移植中，一半以上的膝關節(jié)中檢測到具有高膠原II型含量的再生軟骨，而在僅使用水凝膠移植的膝關節(jié)中未觀察到。而在水凝膠類型選擇上，透明質酸聯(lián)合UCB-MSCs的修復效果最好。[7]

2016年，韓國研究者在UCB-MSCs治療兔關節(jié)軟骨缺損模型中觀察到一個有趣的現(xiàn)象，當細胞濃度高到一定程度（1.5 ×10^7個/ml），修復作用反而會下降。可能的原因有，過高的濃度降低了細胞生存能力，或異種免疫排斥導致的細胞死亡或損傷。[8]

2015年Park等人開展的一項研究具有里程碑意義，表明了UCB-MSCs具有全層關節(jié)軟骨缺損的能力。[9]

iPS技術

最后，影響臍帶血來源干細胞在軟骨再生中應用的，還有iPS技術。