參考來源：http://med./news/all-news/2019/03/modified-immune-cells-issue-alert-when-detecting-cancer-in-mice.html

斯坦福大學的科學家們能夠設計出一種被稱為巨噬細胞的免疫細胞來檢測和標記小鼠體內(nèi)的癌癥。研究人員希望這項技術可以用于人類早期癌癥診斷。

斯坦福大學醫(yī)學院(Stanford University School of Medicine)的一項研究顯示，具有檢測和揭示腫瘤能力的免疫細胞可能成為診斷癌癥的一種新方法。

這項在老鼠身上進行的研究，涉及到修改一種特定的免疫細胞，以便在體內(nèi)巡視癌癥，并在發(fā)現(xiàn)問題時通過血液或尿液發(fā)出信號。

“我們多年來一直在研究早期癌癥診斷，但這次，我們從另一個角度進行了研究，”斯坦福大學癌癥早期檢測加那利中心(Canary Center for cancer early Detection)主任、放射學教授兼主席、醫(yī)學博士桑吉夫·甘比爾(Sanjiv 'Sam' Gambhir)說?！拔覀冋f，如果大自然沒有給你足夠的信號表明癌癥的存在，我們能強迫身體產(chǎn)生癌癥信號嗎?”換句話說，如果癌癥存在于身體的某個部位，我們能否強迫免疫細胞發(fā)出可檢測的標志物?”

這個問題促使了一種由免疫細胞轉變?yōu)榫€人的基因工程的產(chǎn)生，Gambhir說這可能是“免疫診斷”在動物身上的第一個例子。就像免疫療法一樣，免疫診斷學重新定位人體自身的細胞來執(zhí)行一項任務——在這種情況下，報告疾病或受損細胞的存在。

Gambhir說，目前，這種技術可以檢測直徑僅4毫米的腫瘤，大約是鉛筆蓋橡皮擦的大小，它的性能超過了一些最先進的早期腫瘤檢測方法。他說，免疫細胞信號正標記一種特殊的功能失調(diào)細胞，包括腫瘤細胞，但不限于它們。他說，這項技術還可以用于檢測癌癥之外的其他疾病，并有可能標記其他疾病，如多發(fā)性硬化癥或慢性炎癥。

3月18日，發(fā)表在《自然生物技術》(Nature Biotechnology)網(wǎng)站上的一篇論文詳細介紹了這項研究的結果。甘比爾是作者之一，他是弗吉尼亞大學和路德維希大學癌癥研究臨床調(diào)查教授。阿明·阿利普爾(Amin Aalipour)是該研究的第一作者，他是一名醫(yī)學博士研究生。

隨著腫瘤的生長，它們的一小部分DNA脫落并漂浮到血液中。從理論上講，簡單抽血應該能夠檢測癌變，但現(xiàn)實是,循環(huán)腫瘤DNA并不充足，所以捕獲足夠的機會在抽血或尿液樣本通常是少見的,尤其當腫瘤相對較小時。

Gambhir說:“當你在疾病早期尋找癌癥的證據(jù)時，血液中循環(huán)的腫瘤分子越來越少。”但是，早期發(fā)現(xiàn)癌癥可能是更成功治療癌癥的關鍵。

為了尋找一種新的解決方案，Gambhir和他的團隊利用了一種特殊的免疫細胞亞群——巨噬細胞，這種免疫細胞會自然地搜尋身體中受損或功能失調(diào)的細胞。

接下來的挑戰(zhàn)是確定巨噬細胞何時檢測到可能的腫瘤環(huán)境。這就是Gambhir的團隊提出的解決方案。

研究小組利用了巨噬細胞的自然優(yōu)勢。許多免疫細胞，包括巨噬細胞，在準備執(zhí)行免疫功能時，會在基因水平發(fā)生改變。當巨噬細胞與腫瘤環(huán)境接觸時，某些基因會啟動，幫助激活巨噬細胞的主要功能:吞噬功能失?；蛩劳龅募毎?。

每個基因都含有一種叫做啟動子的東西，啟動子是啟動基因激活的DNA序列。一旦啟動子被激活(在本例中，通過巨噬細胞對腫瘤細胞的檢測)，基因就會發(fā)揮功能。

Gambhir和他的團隊能夠重新定位當巨噬細胞檢測到可疑細胞時激活的基因啟動子。研究小組在將這些腫瘤相關的啟動子整合到新的基因中，這些基因一旦啟動，就會發(fā)出科學家可以在血液或尿液中看到的信號。

甘比爾說:“這種分子標記被稱為高斯熒光素酶（Gaussia，可參考Tolobio上一期的發(fā)光系統(tǒng)的內(nèi)容），在某些化學條件下，它會發(fā)光?！薄八晕覀兊南敕ㄊ牵覀兲暨x一個巨噬細胞感知到腫瘤細胞時激活的基因，我們把這個基因的啟動子與高血糖透明素酶聯(lián)系起來，最后，我們把它整合到巨噬細胞中。”

這些經(jīng)過重新設計的免疫細胞可以以它們通常的方式在體內(nèi)漫游，只是這次，如果它們發(fā)現(xiàn)了一個受損的細胞，它們會告訴你。Gambhir和他的團隊在小鼠身上測試的巨噬細胞，并能夠從小瓶血液或尿液中檢測出腫瘤直徑只有4毫米時的小鼠乳腺癌模型。在腫瘤的這個早期階段，新的免疫診斷方法優(yōu)于其他癌癥檢測方法:因為腫瘤很小，它不能產(chǎn)生足夠的循環(huán)DNA，不能可靠地在血液中顯示;PET掃描是一種標準的基于圖像的癌癥檢測方法，它的靈敏度僅夠發(fā)現(xiàn)直徑8毫米的腫瘤。

為了觀察巨噬細胞是否偶然發(fā)現(xiàn)了一個可能的腫瘤，科學家們在血液或尿液樣本中添加了一種特殊的分子，這種分子對高斯熒光素酶的存在做出反應，并使其發(fā)光。熒光液意味著修飾后的巨噬細胞激活了其腫瘤相關基因。

Gambhir說，盡管熒光可能顯示出癌癥的存在，但在目前技術的發(fā)展階段，還沒有一個明確的診斷。巨噬細胞激活一些特定的基因，這些基因可以對應于一些失衡的細胞，比如腫瘤或傷口。Gambhir說，一旦巨噬細胞發(fā)出信號，醫(yī)生們就會用其他幾種測試方法中的一種來確定它是否對癌變目標產(chǎn)生反應。

他補充說，利用高斯熒光素酶完成的工程技術是模塊化的，可以應用于任何其他報告程序，如PET掃描報告程序或示蹤程序。這樣，腫瘤激活的巨噬細胞也會在PET掃描下發(fā)光，讓醫(yī)生更容易發(fā)現(xiàn)癌細胞。此外，Gambhir補充說，免疫診斷策略并不局限于巨噬細胞;這項技術也可以應用于其他免疫細胞，如T細胞。

Gambhir說，在不久的將來，他計劃繼續(xù)在其他類型的癌癥和動物模型中測試這種檢測方法，同樣地，將這種方法提煉為只針對腫瘤細胞，而不是針對其他類型受損的細胞。

圖1 診斷性巨噬細胞轉移|示意圖。巨噬細胞通過基因工程在腫瘤相關的代謝譜上分泌合成生物標志物。b,c，工程巨噬細胞被靜脈注射到同基因宿主(b)中，并回到現(xiàn)有的病理位置(c)。e，該系統(tǒng)還可以利用可成像的合成生物標志物提供免疫細胞活化的空間信息。RBC，紅細胞；Macs，巨噬細胞。