這兩種臨床最常見的慢性呼吸病為何總同時發(fā)生、相互影響？常給診治帶來哪些啟發(fā)和困擾？

資料的庫 2019-03-22

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摘要

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）和睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是呼吸系統(tǒng)常見的具有臨床異質性的兩種疾病，兩者同時存在為重疊綜合征，具有不同的臨床表型。OSAHS作為慢阻肺的合并癥之一，對慢阻肺的病理生理變化、炎癥和氧化應激、并發(fā)癥和預后均有影響，但二者交互作用的發(fā)生機制尚不清楚。本文在流行病學基礎上，對慢阻肺和OSAHS兩者重疊交互作用的發(fā)生機制和影響進行綜述，為臨床提供參考。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。凰吆粑鼤和５屯饩C合征；重疊綜合征；臨床表型；交互作用

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，OSAHS），代表兩種臨床上最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。

慢阻肺是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關。慢阻肺主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應，并存在多種合并癥。

OSAHS主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，導致白天嗜睡、心腦肺血管疾病乃至多臟器損害。

當這兩種疾病共同發(fā)生時，稱為重疊綜合征（Overlap Syndrome，OS），國內(nèi)外報道的人群患病率為1.0～3.6% [1,2]。OS患者較單純慢阻肺或OSAHS患者睡眠時出現(xiàn)更頻繁的血氧下降，低氧血癥和高碳酸血癥的睡眠時間比例更長。OSAHS作為慢阻肺的合并癥之一，對慢阻肺的病理變化、氣道炎癥和全身炎癥、慢阻肺急性加重發(fā)生頻率、治療選擇和預后均有影響。

本文在流行病學基礎上，對慢阻肺和OSAHS兩者交互作用的發(fā)生機制和影響進行綜述。

重疊綜合征交互作用對患病率有何影響？

近20年對OS的流行病學研究主要探索兩種疾病是否可能通過交互作用而增加患病率，但鑒于各個研究不同的研究人群和診斷方法，以及對慢阻肺和OSAHS疾病定義存在差異，很難對不同研究進行比較進而得出結論。

慢阻肺中OSAHS患病率為10.28～29.5% [3] [4]，研究報道在中重度慢阻肺患者的OSAHS患病率高達65.9% [5]，近年研究發(fā)現(xiàn)住院的急性期慢阻肺患者中OSAHS的患病率也較高（51.4%）；而OSAHS患者中慢阻肺患病率為11～55.7% [6,7]，高于已報道的普通人群OSAHS患病率，但研究對象多來自于睡眠?？茖嶒炇?，平均年齡大于50歲，且大多為男性患者。

睡眠心臟健康研究（Sleep Heart Health Study）中對5954名患者進行家庭睡眠監(jiān)測的篩查，發(fā)現(xiàn)與非慢阻肺患者相比，輕度慢阻肺患者中OSAHS的患病率沒有增加，但睡眠時OS患者的低氧血癥更嚴重 [8]。基于人群的一項研究也發(fā)現(xiàn)在中年人群中慢阻肺和OSAHS無相關性 [9]。一項多中心隊列研究結果表明社區(qū)老年男性診斷慢阻肺與較低的OSAHS患病率相關 [7]，且有研究表明肺功能程度與呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）呈負相關 [10]。

重疊綜合征交互作用的危險因素特點

慢阻肺和OSAHS共病的發(fā)生率很高，兩種疾病共同的危險因素可能解釋這種雙向關系。

兩種疾病均與年齡相關，隨著年齡增加，兩種疾病的患病率也增加。吸煙是慢阻肺的重要危險因素，同時可增加上呼吸道炎癥和水腫，增加上呼吸道阻力，也是OSAHS的危險因素之一 [11,12]。

OSAHS患者常出現(xiàn)日間嗜睡和疲勞，較無OSAHS人群可能會增加吸煙量，加重慢阻肺的風險和程度 [4,13]。肥胖是OSAHS的常見特征之一，然而當慢阻肺合并較低的身體質量指數(shù)（Body Mass Index, BMI）時，可能對合并OSAHS有一定保護作用 [4,14]。

此外，慢阻肺患者存在骨骼肌病變，吸入糖皮質激素會進一步影響上呼吸道的肌肉功能，促進上呼吸道塌陷。

同時，吸入糖皮質激素可促進中心型肥胖和水鈉潴留，促進上呼吸道狹窄，升高上氣道臨界閉合壓并增加打鼾風險 [15,16]。慢阻肺患者常用的茶堿可能緩解夜間低氧血癥，減低AHI，對OSAHS有治療作用 [17,18]。

慢阻肺臨床表型對重疊綜合征交互作用的影響

不同的慢阻肺臨床表型會影響慢阻肺合并OSAHS的可能性。其中肺氣腫表型，常伴隨較低的BMI，可能降低OSAHS患病率。慢阻肺和OSAHS的主要病理變化分別發(fā)生在上呼吸道和下呼吸道，而上下呼吸道之間有直接聯(lián)系，稱氣道牽引（tracheal traction），肺過度膨脹可通過降低睡眠期間上氣道臨界閉合壓來防止氣道塌陷，降低OSAHS的發(fā)生 [19]。

在一項重度慢阻肺患者的隊列研究中，胸腔CT上顯示肺氣腫和氣道陷閉程度與OSAHS嚴重程度（AHI）呈負相關 [20]。另一方面，慢阻肺的慢性支氣管炎表型，常伴隨較高的BMI，可增加OSAHS患病率，并且更易發(fā)生低氧血癥和高碳酸血癥，肺心病發(fā)病率也較高 [21]。

重疊綜合征交互作用對病理生理機制的影響

慢阻肺和OSAHS的交互作用加重睡眠時低氧血癥和高碳酸血癥：

在睡眠期腦干對高CO2反應的敏感性下降，慢阻肺患者長期低通氣使肺腎排CO2和H+失代償，且長期低氧干擾多種神經(jīng)遞質的合成與降解，對高CO2通氣反應進一步下降。慢阻肺患者合并高碳酸血癥可導致呼吸中樞對低氧和高二氧化碳水平的反應遲鈍和呼吸肌總體反應性降低，加重夜間低氧和高碳酸血癥 [22]；慢阻肺患者睡眠時呼吸中樞驅動力進一步下降，但有研究表明OS患者夜間中樞驅動較日間無明顯差異，可能是OSAHS的代償作用有關 [23]；

慢阻肺常伴隨骨骼肌萎縮，呼吸肌收縮功能下降，快速眼球運動（rapid eyes movement，REM）睡眠期相關的肌麻痹更嚴重；慢阻肺肺過度充氣造成膈肌下移，使呼吸時胸廓彈性回縮力下降；睡眠時迷走神經(jīng)張力升高，小氣道收縮和分泌增多而使下氣道阻力明顯增加；慢阻肺伴肥胖患者的胸壁彈性阻力增加；在臥姿睡眠和REM睡眠期間功能殘氣量減少，結合上述情況，若慢阻肺患者即使合并輕度上呼吸道阻力增加（如打鼾、上呼吸道阻力綜合征或OSAHS），也會進一步增加呼吸功，當慢阻肺患者呼吸肌無法進行有效代償時，會出現(xiàn)更嚴重的微覺醒和低氧血癥 [24]；

在慢阻肺合并體內(nèi)水鈉潴留時，睡眠仰臥位引起體液重新分布，頸部液體增多，引起上呼吸道狹窄，增加上呼吸道阻力，促進OSAHS的發(fā)生 [21,25]。

通常OSAHS患者發(fā)生呼吸暫停和低通氣時可通過呼吸努力來恢復通氣，然而，慢性阻塞性肺病患者呼吸中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，呼吸肌收縮力下降，呼吸阻力負荷病理性升高，呼吸努力失代償，一定程度上可能加重OSAHS相關的微覺醒、睡眠片段化和低氧血癥 [26]。以上因素共同引起慢阻肺患者睡眠中會出現(xiàn)較嚴重的肺泡低通氣和通氣/灌注比例失調(diào)，加重低氧血癥和高碳酸血癥。

重疊綜合征交互作用對炎癥和氧化應激的影響

慢阻肺和OSAHS分別表現(xiàn)為持續(xù)低氧和間歇低氧，均與炎癥和氧化應激相關。在慢阻肺患者和OSAHS患者中促炎轉錄因子核因子kB（nuclear factor-kappa B, NF-kB）及其下游產(chǎn)物均受到激活，包括腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）[27,28]。動物實驗表明，持續(xù)低氧和間歇低氧均可激活NF-kB炎癥通路，引起肺動脈高壓等心血管系統(tǒng)損傷 [29]。OSAHS還可加重慢阻肺患者的下氣道炎癥，將OS患者支氣管肺泡灌洗液與中重度慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液進行比較，發(fā)現(xiàn)OS患者中性粒細胞和炎性細胞因子（白細胞介素-8和TNF-a）升高，且TNF-a的水平與夜間氧飽和度小于90%的時間百分比呈顯著正相關 [30]。此外，慢阻肺和OSAHS均可激活體內(nèi)氧化應激和自由基反應，可能導致心血管共病。動物實驗證據(jù)表明，慢性間歇性低氧通過增加肺組織中自由基的釋放、CD68+巨噬細胞的表達和彈性蛋白酶的濃度而導致小鼠肺損傷 [31]，這為OSAHS可能參與慢阻肺的發(fā)病機制提供了依據(jù)。

目前有明確證據(jù)表明慢阻肺和OSAHS都有類似的低氧、炎癥和氧化應激等機制，能促進心血管疾病和其他合并癥的發(fā)生。然而，將OS、單純慢阻肺和單純OSAHS之間這些相關機制進行直接比較的研究較少。雖然有一些可靠的理論依據(jù)可以推測出在OS患者中這些機制是被加強的，但這種推測仍需待證實。

重疊綜合征交互作用對并發(fā)癥和預后的影響

目前研究報道的OS患者結局包括慢阻肺急性加重、心血管疾病、生活質量、死亡率、相關醫(yī)療資源的使用和經(jīng)濟支出。

OS患者較單純慢阻肺患者在急性加重期出現(xiàn)呼吸衰竭的比例更高，OSAHS可能增加慢阻肺急性加重的頻率和嚴重程度 [32]。OSAHS可能引起OS患者的慢阻肺急性加重，對慢阻肺患者的OSAHS進行評估和治療可能改善慢阻肺預后。OS患者更易合并肺動脈高壓，可能與兩種疾病對低氧血癥和肺血流動力學的影響有關。

心血管疾病被認為是慢阻肺和OSAHS的共同常見并發(fā)癥，OS患者動脈硬化程度、新發(fā)房顫和右心室重塑的比例增高，具有較高的心血管疾病患病率 [33]。

一項研究結果表明OS患者全因死亡率和單純慢阻肺的患者無明顯差異，慢阻肺患者合并OSAHS并不增加死亡風險 [34]。但OS患者較單純慢阻肺患者生活質量水平更差，且相關醫(yī)療資源的使用和經(jīng)濟支出更高。最近一項大樣本的隊列研究證明慢阻肺和OSAHS的存在正向交互作用，可增加心血管事件和全因死亡率 [35]。

重疊綜合征交互作用對治療的影響

對于OS患者，治療慢阻肺或者OSAHS中的一種疾病，對另一種疾病的影響尚無明確結論。對于慢阻肺為主的OS患者，建議在慢阻肺治療等基礎上給予無創(chuàng)正壓通氣治療。

吸氧治療是慢阻肺患者日間嚴重低氧血癥（靜息血氧飽和度≤88%）的主要治療手段，與提高生存率有關。為OS患者提供吸氧治療發(fā)現(xiàn)，當夜間氧合改善時，阻塞事件的持續(xù)時間和呼氣末二氧化碳分壓增加，目前不建議對OS患者單獨使用吸氧治療。對于OSAHS為主的OS患者，持續(xù)正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是首選方案。目前研究表明長期CPAP治療可使OS患者獲益，未使用CPAP治療的OS患者較單純慢阻肺患者重度慢阻肺急性加重（需住院治療）的發(fā)生危險增加（RR 1.7 ; 95% CI, 1.21-2.38），死亡率增高（RR 1.79；95% CI, 1.16-2.77）[32]。

然而，目前慢阻肺和OSAHS的交互作用對高碳酸血癥的影響也尚不清楚，OS患者出現(xiàn)的高碳酸血癥的原因有待進一步研究，伴高碳酸血癥的OS患者的最佳治療方案尚無定論。近期有研究表明當把日間二氧化碳分壓水平作為治療標準時，可以改善患者生活質量和死亡率 [36]，對伴有日間高碳酸血癥的OS患者進行雙水平正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治療有獲益可能 [37]。

慢阻肺和OSAHS是兩種獨立的疾病，但兩種疾病復雜的病理生理機制相互影響，并進一步影響治療和預后。

OS患者面臨的疾病惡化及死亡風險增加，相關的經(jīng)濟和社會負擔更重。現(xiàn)階段有必要對OS患病率進行詳細的流行病學研究，并根據(jù)年齡、臨床表型和其他潛在的混雜因素對OS患者進行分層分析，以進一步了解慢阻肺和OSAHS的交互作用。

在臨床工作中，OS患者常常被忽略，目前沒有公認的篩查方法，其診斷和治療也優(yōu)化和探索中，研究慢阻肺和OSAHS的交互作用對OS的篩查和診治至關重要。

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