「糖尿病前期」這個診斷，創(chuàng)造了數(shù)以百萬計的新患者，也為制藥行業(yè)提供了誘人的機會。然而，最新一期《Science》雜志上發(fā)表的一篇文章，對「糖尿病前期」這一學(xué)術(shù)診斷提出了疑問。

圖片來源：Science

http://science./content/363/6431/1026

「糖尿病前期」，作為肥胖之后最常見一種慢性疾病，在美國約有8400萬的糖尿病患者，在全球則有約10億的患者。當前美國糖尿病協(xié)會（ADA）對于「糖尿病前期」的診斷標準，誕生于2009年。血糖的輕微升高，其實最初被稱為：空腹血糖受損（IFG），或糖耐量受損（IGT），但是這兩個名稱，顯然似乎并不足以讓醫(yī)生以及公眾對「血糖輕微升高」產(chǎn)生足夠的重視，并針對性采取行動。

因此，在2001年，ADA的公共關(guān)系負責人向時任ADA首席醫(yī)學(xué)官的Richard Kahn教授尋求幫助，試圖解決這個問題。隨后，Kahn教授召集了NIH的多位糖尿病專家進行探討，他們想到了一個絕佳的名詞：「糖尿病前期」。

這個名稱確實很有畫面感，能夠讓人很容易聯(lián)想到糖尿病，從而更能夠讓醫(yī)生和病人行動起來。很快，在所有文獻中，「糖尿病前期」這個名詞就開始替代「空腹血糖受損」和「糖耐量受損」的使用。

預(yù)防「糖尿病前期」的戰(zhàn)斗就此打響了，并將「糖尿病前期」作為糖尿病發(fā)展道路上的第一步。

糖尿病前期的戰(zhàn)役打響-時間表

從下圖1可以看到，ADA針對糖尿病前期人群的診斷，除了包含IFG/IGT，還包括了HbA1C為5.7-6.4%的人群，而且IFG的診斷標準是要相對更低的，這無疑會大量增加「糖尿病前期」的人群。

圖1. 2019年ADA糖尿病前期診斷標準

圖2和圖3分別顯示：不同空腹血糖水平和HbA1C水平人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險?！疚墨I出處：PMID:10937506，20587727】

圖2. 不同F(xiàn)PG/2hPG水平下的糖尿病風(fēng)險

圖3. 不同HbA1c水平下的糖尿病發(fā)生風(fēng)險

然而，診斷和治療「糖尿病前期」的努力是有代價的。當患者被告知患有這種疾病時，許多人都將面臨著心理和經(jīng)濟負擔。有研究者認為：ADA/CDC投入在「糖尿病前期」的研究、教育和健康改善項目上花費了數(shù)十億美元（主要集中在減肥和鍛煉），但結(jié)果并不樂觀。

而且，作為前ADA首席醫(yī)學(xué)官的Richard Kahn教授后來也認為：在此類預(yù)防項目上花費的大量公共資金的效果，幾乎與在火場中焚燒它的效果是相同的，并且表示：在為自己幫助推廣「糖尿病前期」這一診斷術(shù)語感到懊悔，認為這是一個巨大的錯誤。

文中舉了一個案例：

南?！ぴ∟ance Yuan），是一名洛杉磯的外科住院醫(yī)，在2018年，她決定凍存卵子，為將來需要生育時備用，但在術(shù)前體檢時，她被診斷為：糖尿病前期。她的結(jié)果是處于診斷范圍內(nèi)的低值，所以通常情況下，她會被要求改善飲食和多運動，但考慮到她的卵子凍存計劃，她的婦科醫(yī)生給她處方了二甲雙胍。

這確實讓這位34歲的身材苗條的醫(yī)生挺吃驚的，因為她認為二甲雙胍是中年肥胖患者服用的一種藥物。因此只用了幾個月的藥，她就對不按規(guī)定服藥的其它患者產(chǎn)生了同理心。因為這些藥物確實有時會給人帶來一些副作用和身體上的不舒服，即使在并沒有感覺身體不舒服的時候，這一診斷也給她的生活增添了一絲焦慮。

作為CDC糖尿病中心主任的Ann Albright表示：這種焦慮是有道理的，她認為：糖尿病前期就像一列失控的火車，正通往懸崖的邊緣。因此CDC用于預(yù)防糖尿病的預(yù)算從6600萬美元（2010年）躍升至1.73億美元（2017年），增長了123%（與此同時，癌癥預(yù)防預(yù)算直線下降)。

許多被診斷為「糖尿病前期」的人更多地去看醫(yī)生，做血糖測試，以及獲得飲食和鍛煉方面的建議。這同樣也帶來了一個巨大商機，一些公司已經(jīng)向FDA施壓，要求他們對咖啡、乳制品和糖替代品等食品或補充劑的批準，因為這些食品或補充劑可以幫助預(yù)防糖尿病。

此外，還有針對健身的產(chǎn)業(yè)鏈，以及血糖監(jiān)測設(shè)備，從而為眾多擔心糖尿病前期患者服務(wù)。隨著市場的擴大，單個患者和整個社會都面臨著高昂費用支出。

目前學(xué)者的分歧主要在于：糖尿病前期進展為糖尿病的頻率和速度到底有多快？糖尿病前期本身真的有害？特別是對于血糖處于診斷低值的人群。

一直以來，WHO/EASD/IDF等機構(gòu)并不接受「糖尿病前期」這一診斷類別，原因是：「糖尿病前期」似乎意味著患者最終會患上糖尿病，而其他「非糖尿病前期」人群都不會患者糖尿病，顯然二者都不是這樣的。而且倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院榮譽教授約翰·尤德金（John Yudkin）認為，ADA和CDC關(guān)于「糖尿病前期」的警告完全就是危言聳聽。

在2018年，Cochrane Library發(fā)布的一項針對103項研究進行的綜述結(jié)果顯示：符合「糖尿病前期」診斷標準的大多數(shù)人，在研究期間并未進展為糖尿病。而進展為糖尿病的人群，其血糖均處于診斷范圍內(nèi)的較高值。除此這外，這些研究往往都沒有考慮診斷為「糖尿病前期」人群的體重、年齡和體力活動等因素，這些因素都會影響血糖，以及日常的壓力、炎癥和其他因素。

研究結(jié)果還顯示：其中有高達59%的「糖尿病前期」患者在沒有任何治療的情況下，在1-11年內(nèi)恢復(fù)到正常血糖水平。（可參考本公眾號之前分享的一篇文章：糖尿病前期來了，糖尿病還有多遠？，描述了老年人群中不同診斷標準下糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險）

為了支持積極干預(yù)的價值，ADA/CDC引用了一項具有里程碑意義的糖尿病前期臨床試驗，即糖尿病預(yù)防計劃結(jié)局研究(DPPOS)。該研究納入美國27個中心3234例糖尿病前期患者，隨機接受安慰劑、二甲雙胍（MET，850 mg bid）和強化生活方式干預(yù)（ILT，減重≥7%及運動≥150 min/w）。

研究隨訪2.8年，結(jié)果表明ILT和MET均顯著降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險，前者更有效（與安慰劑組相比，MET組風(fēng)險降低31%，ILT組風(fēng)險降低58%）。

研究者在此基礎(chǔ)上延長隨訪，以評估上述干預(yù)的遠期效應(yīng)（即DPPOS），糖尿病組的累積發(fā)生率分別為：強化生活方式干預(yù)組5.3%，二甲雙胍組6.4%，安慰劑對照組7.8%。

但是有研究者認為：這項研究的患者是根據(jù)OGTT試驗挑選出來的，現(xiàn)在很少使用OGTT來篩查糖尿病前期，而且其結(jié)果與A1c作為診斷的結(jié)果亦不一致。平均而言，試驗中研究對象的健康狀況其實要比以ADA定義診斷的糖尿病前期人群要差（因為血糖水平更接近糖尿病的診斷值），而且樣本人群也是更傾向于患糖尿病的人群。對于像尤德金這樣的批評者來說，這項研究的這些特點，讓人懷疑它的結(jié)果是否值得對每個被診斷為「糖尿病前期」的患者進行干預(yù)治療。

通過對選定群體進行非常密集和昂貴的教育，確實帶來了延緩糖尿病發(fā)生的功效，但談不上「效率」，而且DPPOS的發(fā)現(xiàn)與真實世界結(jié)局的相關(guān)性尚不清楚。目前也從來沒有一項研究表明：一群人可以減掉足夠的體重，并在數(shù)年的時間內(nèi)保持體重，以便從長遠來看預(yù)防糖尿病。ADA對「糖尿病前期」的定義大幅增加了高風(fēng)險人群，盡管目前缺乏對這些標準所確定人群“已被證明“有效的預(yù)防性干預(yù)。

而從DPPOS研究的15年隨訪結(jié)果顯示：三組人群在微血管并發(fā)癥發(fā)生方面沒有差異。而且由于DPP納入的是一個相對年輕和健康的人群，15年內(nèi)嚴重心血管事件發(fā)生率極低，所以亦未能觀察到大血管事件的獲益。

既往一些研究顯示：處于糖尿病前期的平均血糖水平與多年后心血管發(fā)生風(fēng)險增加存在相關(guān)性，但均是基于一些回顧性觀察研究，并且大多數(shù)并未顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著水平的危害。

在科學(xué)界進行爭論的同時，制藥公司也在競相滿足ADA「糖尿病前期」定義所帶來的需求。到目前為止，F(xiàn)DA雖然還沒有批準治療糖尿病前期的藥物或設(shè)備，但是有些醫(yī)生開始用被批準用于治療糖尿病或肥胖癥的藥物來治療糖尿病前期。

從2007年，ADA開始推薦二甲雙胍作為一種相對安全、廉價、長期的選擇，用于有其他糖尿病危險因素(如肥胖)的糖尿病前期患者。雖然目前ADA仍然不鼓勵使用除二甲雙胍以外的任何藥物治療糖尿病前期，但自2013年以來，ADA發(fā)布的糖尿病指南中會列出各種糖尿病和肥胖藥物，并表示：這些藥物可能會降低糖尿病前期患者的糖尿病發(fā)病率，ADA會要求醫(yī)生考慮藥物成本、副作用 ，以及藥物缺乏持久性等問題，而不是像過去那樣建議醫(yī)生不要開這種藥。

在本文中，作者還特意提到了一項關(guān)于藥物預(yù)防糖尿病的極端例子，即正是我們之前分享的Defronzo教授的一項研究【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Oct;6(10):781-789】，研究觀察了高危人群在給予二聯(lián)或三聯(lián)藥物之后的糖尿病發(fā)生率。

下表顯示：研究對象HbA1C處于診斷邊緣，而且治療32個月后，血糖出現(xiàn)了輕微的下降。研究細節(jié)可點擊：《關(guān)于糖尿病的預(yù)防，竟然還可以這么干》。

表. 治療后指標的變化 

盡管，從上述研究中觀察到藥物治療之后，能夠帶來糖尿病發(fā)病率的明顯下降，甚至在三聯(lián)治療中，糖尿病發(fā)生人數(shù)居然為0，但是任何治療糖尿病前期的藥物都可能需要服用數(shù)年，甚至是終生服用，因此必須權(quán)衡這些「有限的益處」與持續(xù)治療的「潛在危害」。

人們越來越重視治療糖尿病前期的藥物，這在一定程度上確實反映了人們對其健康風(fēng)險的一種錯誤的緊迫感。另外，為了預(yù)防將來患病吃藥，現(xiàn)在就開始服藥，這件事情本身似乎有點不合常理。

總之，ADA「糖尿病前期」定義會使本來基本健康的人變成壓力過大的患者，有些人很可能并不會患者上糖尿病，這些壓力其實是不必要的，反而壓力本身就會增加糖尿病的發(fā)生。糖尿病可以而且應(yīng)該得到預(yù)防，但是我們并不需要讓每一個健康的人都成為病人。