不同于二甲雙胍能夠抑制腫瘤這樣令人興奮的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)用來(lái)減輕腫瘤化療副作用的糖皮質(zhì)激素居然能促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移！

近日來(lái)自瑞士巴塞爾大學(xué)和Friedrich Miescher研究所的Mohamed Bentires-Alj課題組在Nature上發(fā)表題為Glucocorticoids promote breast cancer metastasis的論文。文章發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠激活腫瘤轉(zhuǎn)移灶的糖皮質(zhì)激素受體，促進(jìn)激酶ROR1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，降低生存率。

體內(nèi)糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素。最初發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖類代謝作用而獲得命名，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素也能夠調(diào)節(jié)脂肪和蛋白質(zhì)等的合成與代謝。外源補(bǔ)充增加體內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度能夠產(chǎn)生抗炎和免疫抑制等作用。早在1996年有研究就發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的腎上腺更加活躍，乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的糖皮質(zhì)激素水平高于乳腺癌早期患者【1】。當(dāng)時(shí)研究者認(rèn)為發(fā)生這些現(xiàn)象的原因可能是由于乳腺癌患者處于應(yīng)激狀態(tài)，循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞和他莫昔芬的治療加劇了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。此后陸續(xù)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素與乳腺癌的關(guān)系【2】。在前列腺癌的治療中，糖皮質(zhì)激素受體能夠促進(jìn)拮抗雄激素受體信號(hào)療法的治療抵抗【3】。目前臨床治療中，糖皮質(zhì)激素廣泛用于緩解化療副作用以及晚期腫瘤的臨床癥狀。

腫瘤組織中細(xì)胞異質(zhì)性是臨床治療的一大難點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)各種壓力的選擇和適應(yīng)后會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移灶和原位腫瘤會(huì)具有不一樣的特性，造成治療效果欠佳。本研究首先從腫瘤的異質(zhì)性入手，利用17例PDX（Patient-Derived Xenografts）模型和乳腺癌細(xì)胞系異位種植方法獲得原位腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織。對(duì)各部分腫瘤樣品進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄譜以及主成分分析發(fā)現(xiàn)，原位和轉(zhuǎn)移灶的不同主要集中在缺氧、代謝過(guò)程和mTOR通路。之后對(duì)樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄因子活性分析發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移灶中糖皮質(zhì)激素受體的活性明顯升高。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移患者血清中糖皮質(zhì)激素含量明顯高于同樣年齡的健康女性和無(wú)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，而且增加的糖皮質(zhì)激素不是來(lái)源于腫瘤本身。文章進(jìn)一步闡明，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定植從而促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，并且這一過(guò)程是糖皮質(zhì)激素受體依賴的。

對(duì)照組腫瘤細(xì)胞和糖皮質(zhì)激素受體沉默組細(xì)胞的全蛋白組分析發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體激活的細(xì)胞中437種蛋白上調(diào)，472種蛋白表達(dá)下調(diào)。上調(diào)的蛋白主要集中在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，葡萄糖等代謝和細(xì)胞骨架重拍等生物學(xué)過(guò)程中。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)上調(diào)的蛋白中包括63種激酶，其中包括酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)。在轉(zhuǎn)移灶中ROR1的表達(dá)明顯高于對(duì)應(yīng)的原位腫瘤中。ROR1的表達(dá)水平與乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈正相關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體的沉默能夠抑制ROR1的表達(dá)。ROR1的沉默表達(dá)能夠抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，減少實(shí)驗(yàn)中小鼠死亡率。這也表明糖皮質(zhì)激素能夠通過(guò)ROR1促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。

這篇報(bào)道也提示在其它類型的腫瘤中也需要評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)于轉(zhuǎn)移和治療的影響。臨床中在給予腫瘤患者糖皮質(zhì)激素時(shí)也需斟酌再三。

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https:///10.1038/s41586-019-1019-4

制版人：子陽(yáng)

1 van der Pompe G, Antoni MH, Heijnen CJ. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:361-374.

2 West DC, Kocherginsky M, Tonsing-Carter EY et al. Discovery of a Glucocorticoid Receptor (GR) Activity Signature Using Selective GR Antagonism in ER-Negative Breast Cancer. Clinical cancer research 2018; 24:3433-3446.

3 Arora VK, Schenkein E, Murali R et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 2013; 155:1309-1322.