美國(guó)西南部的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白質(zhì)，它們可以作為“看門(mén)人”，抑制對(duì)慢性感染可能危及生命的免疫反應(yīng)。

這些蛋白——轉(zhuǎn)錄因子SIX1和six2——激活了胎兒發(fā)育所需的細(xì)胞通路，然后轉(zhuǎn)換到一個(gè)新的角色，在成人免疫系統(tǒng)細(xì)胞中抑制這些通路。研究結(jié)果發(fā)表在今天的《自然》雜志上。

“這項(xiàng)工作提供了洞察分子組件需要限制組織損傷與不受控制的炎癥有關(guān),如在感染性休克,并顯示出腫瘤細(xì)胞可能在腫瘤生成抑制先天免疫系統(tǒng),”尼爾Alto博士說(shuō),西南大學(xué)的微生物學(xué)教授,該研究的通訊作者。

轉(zhuǎn)錄因子是一種蛋白質(zhì)，它與DNA的特定區(qū)域相結(jié)合，開(kāi)啟(激活)或關(guān)閉(抑制)基因?！捌渲幸粋€(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，對(duì)組織和器官發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄激活劑已經(jīng)被重新用作免疫系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)錄抑制因子。雖然轉(zhuǎn)錄因子在生命的不同階段可以有不同的用途，但從胎兒的轉(zhuǎn)錄激活因子到成人免疫細(xì)胞的抑制因子的轉(zhuǎn)換并不常見(jiàn)，”阿爾托博士說(shuō)。阿爾托博士也是德克薩斯大學(xué)西南分校的總統(tǒng)學(xué)者，也是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的麗塔·c·克萊門(mén)茨(Rita C. Clements)和威廉·p·克萊門(mén)茨(William P. Clements, Jr.)的學(xué)者。

他補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)工作為控制炎癥提供了一條新的途徑，這可能對(duì)開(kāi)發(fā)新藥很重要。這也可能解釋癌細(xì)胞是如何產(chǎn)生化療耐藥性的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白質(zhì)在與炎癥相關(guān)的基因結(jié)合時(shí)表現(xiàn)出抑制活性。具體來(lái)說(shuō)，SIX1和SIX2似乎抑制了身體的免疫反應(yīng)，以防止與一種潛在威脅生命的情況有關(guān)的損害，這種情況被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，可以發(fā)生在慢性炎癥條件下。他解釋說(shuō):“當(dāng)人體免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子對(duì)流感等健康威脅反應(yīng)過(guò)度時(shí)，細(xì)胞因子風(fēng)暴就會(huì)發(fā)生?！?/p>

一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在暴露于革蘭氏陰性菌釋放的毒素后，成年小鼠體內(nèi)SIX1的表達(dá)幾乎完全恢復(fù)，這種毒素可以引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。兩個(gè)六蛋白質(zhì)似乎抑制所謂的經(jīng)典之中NF-κB通路的反應(yīng),一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián),有助于淋巴器官的發(fā)展,免疫系統(tǒng)的成熟的兩種B細(xì)胞和骨細(xì)胞的發(fā)展。同樣的途徑也參與了成年期人體的免疫防御。

阿爾托博士說(shuō)，這些研究最初關(guān)注的是細(xì)菌和病毒，也揭示了癌細(xì)胞對(duì)藥物治療產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。

在一系列的實(shí)驗(yàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)，來(lái)自難治性非小細(xì)胞肺癌患者的癌細(xì)胞表達(dá)了高水平的SIX1和SIX2蛋白?？茖W(xué)家們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)去除產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)的基因，使癌細(xì)胞對(duì)一種前景看好的藥物SMAC mimetics更加敏感。

“總之,我們建立了六個(gè)家族轉(zhuǎn)錄因子函數(shù)作為免疫守門(mén),調(diào)節(jié)炎癥基因的活性,以應(yīng)對(duì)中的NF-κB途徑激活,”他說(shuō)?！斑@些發(fā)現(xiàn)表明，這一途徑的破壞可能對(duì)包括癌癥在內(nèi)的人類疾病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生重要影響。”