“DNA元件百科全書計劃”（ENCODE）發(fā)現(xiàn)哺乳動物和人類基因組中約80%的區(qū)域都轉錄成為RNA，但是只有約2%左右用于編碼蛋白質(zhì)，其它大部分都是非編碼RNA。“數(shù)以萬計的非編碼RNA的功能是什么以及如何發(fā)揮功能”是目前生物學研究領域的前沿科學問題之一。非編碼RNA中有一類長度大于200個核苷酸的被稱為長非編碼RNA，很多長非編碼RNA只在特定的細胞或者發(fā)育階段才表達，暗示它們可能參與細胞命運決定。但是，如何從數(shù)目巨大的長非編碼RNA中鑒定出真正有功能的那些分子是一個難題。

2019年3月25日，北京大學分子醫(yī)學研究所汪陽明研究組與南開大學楊娜實驗室合作在Nature Communications上發(fā)表了題為A TRIM71 binding long noncoding RNA Trincr1 represses FGF/ERK signaling in embryonic stem cells的論文，發(fā)現(xiàn)了抑制FGF/ERK信號通路的長非編碼RNA，并解析了其促進胚胎干細胞自我更新的功能和機制。

細胞信號通路是指將細胞外的信號傳遞到細胞內(nèi)部并指揮細胞行為和控制細胞命運的通路，一般通過一系列蛋白質(zhì)之間的相互作用和酶促反應來達成。FGF/ERK（Fibroblast growth factors /extracellular signal regulated kinase）信號通路在發(fā)育，再生和癌癥中均具有重要的作用【1】， 但其活性在胚胎干細胞和著床前的早期胚胎發(fā)育中被抑制在很低的水平【2】。汪陽明實驗室決定尋找抑制FGF/ERK信號通路的長非編碼RNA，他們把研究聚焦在一個既有酶活性又有RNA結合功能的蛋白TRIM71上【3,4】。

通過RNA共沉降方法并結合高通量測序，研究人員在胚胎干細胞中鑒定出了一條與TRIM71相結合的長非編碼RNA，他們將這條RNA命名為Trincr1（TRIM71 interacting long noncoding RNA 1），意為與TRIM71蛋白相結合的1號長非編碼RNA；進一步通過遺傳學手段操控Trincr1和TRIM71的表達水平，證明了該長非編碼RNA Trincr1具有抑制FGF/ERK通路的作用，上位效應分析表明Trincr1的確是通過TRIM71來起作用的。研究人員嘗試了10種不同的培養(yǎng)條件，發(fā)現(xiàn)Trincr1敲除的胚胎干細胞只在特定的培養(yǎng)條件下才有顯著表型，說明Trincr1主要幫助維持胚胎干細胞在“亞健康”的培養(yǎng)環(huán)境中的穩(wěn)態(tài)。Trincr1抑制FGF/ERK通路的作用在神經(jīng)干細胞中也是保守的，過表達Trincr1抑制FGF/ERK通路的激活促進神經(jīng)干細胞的分化。

Trincr1抑制FGF/ERK通路，促進胚胎干細胞自我更新和神經(jīng)干細胞分化。

總之，該研究建立了一套鑒定調(diào)控信號通路的長非編碼RNA的技術流程，給為數(shù)稀少的參與信號通路調(diào)控的長非編碼RNA家族增加了一個新成員。

據(jù)悉，北京大學分子醫(yī)學研究所2011級博士生李亞樸和2014級博士生段菲菲為該論文共同第一作者，趙雨亭等為本論文做出重要貢獻。南開大學藥學院楊娜實驗室參與合作。

原文鏈接：

http:// dx.doi.org/10.1038/s41467-019-08911-w

制版人：珂

1. Greber, B. et al. Conserved and divergent roles of FGF signaling in mouse epiblast stem cells and human embryonic stem cells. Cell. Stem. Cell. 6, 215–226 (2010).

2. Martello, G. & Smith, A. The nature of embryonic stem cells. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 30, 647–675 (2014).

3. Chen, J., Lai, F. & Niswander, L. The ubiquitin ligase mLin41 temporally promotes neural progenitor cell maintenance through FGF signaling. Genes Dev. 26, 803–815 (2012).

4. Loedige, I., Gaidatzis, D., Sack, R., Meister, G. & Filipowicz, W. The mammalian TRIM-NHL protein TRIM71/LIN-41 is a repressor of mRNA function. Nucleic Acids Res. 41, 518–532 (2013).