蛋白質(zhì)降解療法可能會(huì)讓你感覺(jué)很陌生，不像CAR-T、PD-1一樣已經(jīng)耳熟能詳。但是，蛋白質(zhì)降解療法被寄予厚望，《Nature》稱其是下一個(gè)“重磅炸彈”療法！

與此同時(shí)，輝瑞、諾華、默沙東、GSK等制藥巨頭已經(jīng)紛紛在這一領(lǐng)域砸下數(shù)十億美元的投資。這個(gè)領(lǐng)域究竟有著怎樣的魅力，吸引生物醫(yī)藥公司大量涌入？

這種被稱為靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）的療法利用細(xì)胞的自然系統(tǒng)來(lái)清除不需要的或受損的蛋白質(zhì)。

自人類基因組被解讀以來(lái)，研究人員就在試圖靶向成千上萬(wàn)導(dǎo)致疾病的蛋白。傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的蛋白；RNAi技術(shù)和基因編輯有可能靶向另外的80%，但仍存在諸如藥物遞送、藥效和安全性等技術(shù)問(wèn)題。靶向蛋白降解可以與其他藥物無(wú)法結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)合。

這些蛋白質(zhì)降解劑有多種形式，最受矚目的是耶魯大學(xué)研究人員花費(fèi)20多年時(shí)間開發(fā)的、今年即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)的水解靶向蛋白質(zhì)的嵌合體（Proteolysis-targeting Chimaeras，簡(jiǎn)稱PROTACs) 。

PROTACs 結(jié)構(gòu)看起來(lái)比較異常，一度被行業(yè)質(zhì)疑不能作為藥物。傳統(tǒng)小分子的作用原理是抑制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，而PROTACs 的作用原理是將這些蛋白送入蛋白酶體進(jìn)行完全降解，這打破了傳統(tǒng)藥物的定義。

PROTACs 經(jīng)?？雌饋?lái)像啞鈴，是由兩個(gè)結(jié)合端和一根細(xì)繩連接而成的分子。

▲PROTACs 作用機(jī)理示意圖（來(lái)源：Nature）

PROTACs 的作用原理主要分三步（參考作用機(jī)理示意圖）：

• 首先，兩個(gè)結(jié)合端一個(gè)抓住目標(biāo)蛋白，而另一個(gè)抓住泛素連接酶（ubiquitin ligase，細(xì)胞內(nèi)廢物處理系統(tǒng)的一部分）。

• 接著，泛素連接酶能夠?qū)⒁环N叫做泛素（ubiquitin）的小蛋白貼在目標(biāo)蛋白上。泛素通常在細(xì)胞內(nèi)是用來(lái)標(biāo)記有缺陷或受損的蛋白質(zhì)。

• 蛋白質(zhì)一旦被貼上泛素標(biāo)簽，就像發(fā)出一種“請(qǐng)降解處理”的指令，指示細(xì)胞的蛋白酶完成對(duì)蛋白質(zhì)的降解工作，整個(gè)作用過(guò)程就完成了。

PROTACs在整個(gè)過(guò)程中起到類似“催化”的作用，單個(gè)的PROTAC能夠在整個(gè)細(xì)胞重復(fù)執(zhí)行其捕獲和釋放功能，只需要少量的劑量即可生效。

PROTACs 的出現(xiàn)也讓研究人員提出了解決非常頑固的疾病的可能性。 蛋白質(zhì)降解藥物有望用于那些多年來(lái)“無(wú)法摧毀”的目標(biāo)：致癌的蛋白質(zhì)如MYC蛋白，或阿茲海默癥治療過(guò)程正在解決的tau蛋白質(zhì)。

*目前科學(xué)界認(rèn)為阿茲海默癥的成因與一種名為tau的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。拓展閱讀：阿茲海默癥，掘金地or英雄冢？

PROTAC這個(gè)概念最早出現(xiàn)在1999年。

1999年，生物技術(shù)公司Proteinix的兩位科學(xué)家——John Kenten、Steven Roberts申請(qǐng)了一項(xiàng)專利，是對(duì)PROTAC類分子的最早公開描述。但內(nèi)部多有批評(píng)其將藥物復(fù)雜化，公司沒(méi)有太多熱情，并未繼續(xù)研發(fā)。

2001年，泛素連接酶的研究中處于領(lǐng)先地位的 Raymond Deshaies 和 Craig Crews聯(lián)合研究，隨后發(fā)表展出第一個(gè)PROTAC，Protac-1成功實(shí)現(xiàn)了非洲爪蟾蛙卵提取物中與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)METAP2的降解，但Protac-1 在人體細(xì)胞中活性很低，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一種藥物。

2012年，Craig Crews 提出了一種用于VHL腫瘤抑制基因的小分子，PROTACs 在人體內(nèi)活性提高。至此，大家開始相信PROTACs真的可以成為藥物。

2015年，Jay Bradner、Alessio Ciulli 和Craig Crews三個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了五篇論文，描述了具有藥物活性的PROTACs小分子，證實(shí)這些蛋白質(zhì)降解劑在細(xì)胞、小鼠的人源腫瘤中均起作用。

• Craig Crews 將PROTAC與VHL連接，將幾種蛋白質(zhì)水平降低至10%；

• Jay Bradner將PROTAC 與cereblon結(jié)合，以降低致癌蛋白水平；

• Alessio Ciulli則利用VHL作為連接酶，降低致癌蛋白水平。

小分子PROTACs研發(fā)熱潮就此爆發(fā)！

這是一個(gè)新的領(lǐng)域，前景非常樂(lè)觀。

2014年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，世界上最暢銷的藥物之一——治療骨髓瘤的藥物Revlimid的作用原理與蛋白質(zhì)降解劑相似，Revlimid 可以降解兩種以前無(wú)法觸達(dá)的蛋白質(zhì)。

多家公司的內(nèi)部分析表明，PROTACs 可溶性優(yōu)異，能夠滲透進(jìn)入細(xì)胞，可以口服，并且能夠抵抗代謝過(guò)程的降解，甚至有些可以跨越血腦屏障。

潛在龐大的應(yīng)用場(chǎng)景使得大量公司涌入這一領(lǐng)域。值得一提的是，這些領(lǐng)域的先驅(qū)科學(xué)家們，也紛紛下場(chǎng)，或組建自己的公司，或加入大型制藥公司領(lǐng)導(dǎo)相關(guān)項(xiàng)目。

眾多企業(yè)涌入，但誰(shuí)能淘得第一桶金呢？

由于這一領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)非常激烈， 很多公司沒(méi)有透露它們研究的靶標(biāo)。然而，從幾個(gè)公開的靶標(biāo)中我們也能一窺這一技術(shù)的潛力。

由 Craig Crews創(chuàng)建的專注于開發(fā)基于蛋白質(zhì)降解的新藥的生物技術(shù)公司Arvinas 聲名卓著，2013年成立，2018年順利在納斯達(dá)克上市。

Arvinas 是目前在靶向蛋白降解領(lǐng)域進(jìn)展最靠前的公司，研發(fā)管線專注于針對(duì)腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括前列腺癌、乳腺癌、阿爾茲海默癥、帕金森等。

▲Arvinas在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品管線

在腫瘤領(lǐng)域，

昨日（3月26日），Arvinas 宣布旗下用于治療前列腺癌的靶向蛋白降解劑ARV-110在一期臨床中啟動(dòng)患者給藥，這是靶向蛋白降解劑這一新療法模式第一次進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)！

Arvinas還計(jì)劃在今年啟動(dòng)使用ARV-471治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)。

▲Arvinas在神經(jīng)領(lǐng)域的產(chǎn)品管線

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，

Arvinas 在開發(fā)能夠穿越血腦屏障的靶向tau蛋白的化合物（治療阿爾茲海默癥）方面取得了進(jìn)展。該公司同時(shí)在開發(fā)靶向α-突觸核蛋白的靶向降解劑，用于治療帕金森病。

除了Arvinas，還有多家初創(chuàng)公司投身這一領(lǐng)域，且備受資本青睞。

• C4 Therapeutics，2015年成立，由丹娜法伯癌癥研究所的Jay Bradner博士等多位科學(xué)家共同創(chuàng)立，正在開發(fā)一種名為Degronimid靶向蛋白降解劑。2016年獲得7300萬(wàn)美元A輪融資。

• Kymera Therapeutics，2016年成立，于2018年11月宣布完成6500萬(wàn)美元B輪融資。融資將支持該公司技術(shù)平臺(tái)的首個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段，并推動(dòng)公司在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)方面的產(chǎn)品管線發(fā)展。在去年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布了 IRAK4 降解劑的臨床前數(shù)據(jù)，并且計(jì)劃在2020年上半年將這一項(xiàng)目推進(jìn)臨床期。

• Cedilla Therapeutics，2017年成立，于2018年4月宣布獲得5600萬(wàn)美元A輪融資，全力推進(jìn)蛋白降解藥物的研發(fā)。

“2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時(shí)期。”C4 Therapeutics公司的首席執(zhí)行官Andrew Phillips博士說(shuō)。

除了專注于這一領(lǐng)域的初創(chuàng)公司外，不少大型醫(yī)藥公司在這一領(lǐng)域有內(nèi)部研發(fā)，且研發(fā)的靶向降解劑也接近進(jìn)入臨床開發(fā)階段。比如諾華、安進(jìn)、默沙東等。

諾華蛋白降解研發(fā)小組的領(lǐng)導(dǎo)人是曾任職于丹納-法伯癌癥研究所的Jay Bradner，他也是C4 Therapeutics 公司的創(chuàng)始人之一。Jay Bradner于2016年加入諾華，擔(dān)任研發(fā)總監(jiān)。

據(jù)其透露，諾華生物醫(yī)學(xué)研究中心（NIBR）的科學(xué)家們已經(jīng)成功針對(duì)40多個(gè)靶標(biāo)誘發(fā)靶向降解，其中很多靶標(biāo)曾經(jīng)被認(rèn)為不可成藥。

除此之外，諾華尚未透露靶標(biāo)的靶向降解劑在今年晚些時(shí)候也將進(jìn)入臨床期。

2015年P(guān)ROTACs引發(fā)的熱潮之后，已經(jīng)離開該領(lǐng)域的Raymond Deshaies發(fā)表了一篇評(píng)論文章，宣稱PROTACs有潛力成為一個(gè)重要的新藥物類別，可能超過(guò)有史以來(lái)最熱門的兩個(gè)藥物開發(fā)領(lǐng)域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體。“淘金熱來(lái)了!” Deshaies當(dāng)時(shí)寫道。他說(shuō)，自此，“淘金熱”只會(huì)加劇。

2017年，Deshaies加入安進(jìn)，擔(dān)任安進(jìn)全球研發(fā)高級(jí)副總裁，負(fù)責(zé)在該領(lǐng)域的工作。

Deshaies透露，安進(jìn)在培養(yǎng)細(xì)胞和動(dòng)物中都有一種PROTAC有效，可以對(duì)抗一種不知名的高價(jià)值癌癥靶點(diǎn)，這種靶點(diǎn)在歷史上一直很難結(jié)合。

Deshaies 聲稱有PROTACs在小鼠大腦中降解tau蛋白的活體證據(jù)——將其tau蛋白降解劑直接注射到小鼠海馬體內(nèi)，tau蛋白水平降低了50%。

除了進(jìn)行內(nèi)部研發(fā)，大型生物制藥公司還采取“重金投資”于外部合作的方式，進(jìn)軍靶向蛋白降解領(lǐng)域。

2015年4月，默沙東宣布與Arvinas簽訂了一項(xiàng)價(jià)值4.34億美元的合作研發(fā)協(xié)議，旨在搶占靶向蛋白降解領(lǐng)域的制高點(diǎn)。

2018年1月，輝瑞與Arvinas簽署協(xié)議，使用Arvinas專有的PROTAC 平臺(tái)，研發(fā)可降解致病細(xì)胞蛋白的小分子療法。旨在降解多個(gè)治療領(lǐng)域的幾種關(guān)鍵致病蛋白。Arvinas將獲得高達(dá)8.3億美元的前期付款和潛在的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。此外，Arvinas將有權(quán)獲得由此次合作產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的全球銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

2018年4月，GSK與Kymera Therapeutics達(dá)成為期兩年的研發(fā)合作協(xié)議，將利用基于小分子的靶向蛋白降解和相關(guān)建庫(kù)技術(shù)開發(fā)創(chuàng)新藥物。

2019年1月，Biogen 與C4 Therapeutics達(dá)成合作，共同開發(fā)治療阿茲海默病和帕金森病的靶向蛋白降解療法。根據(jù)合作協(xié)議，C4T獲得的預(yù)付款和根據(jù)未來(lái)里程碑獲得的后續(xù)付款可高達(dá)4.15億美元，同時(shí)可獲得潛在產(chǎn)品銷售額分成。

同期（2019年1月），羅氏 與C4 Therapeutics 擴(kuò)展了已有的研發(fā)協(xié)議，C4 Therapeutics 將為羅氏開發(fā)基于靶向蛋白降解的抗癌新藥，預(yù)計(jì)能從羅氏獲得超9億美元的里程碑付款。

可以看到，蛋白質(zhì)降解是生物制藥公司非常感興趣的一個(gè)領(lǐng)域，他們期待通過(guò)合作研發(fā)來(lái)確定這種療法在多個(gè)領(lǐng)域的潛在適用性。

Arvinas總裁兼CEO John Houston博士表示：“我們處于下一波革新的邊緣，這將是激動(dòng)人心的一幕。我想您過(guò)去曾在RNAi和CRISPR身上看到過(guò)創(chuàng)新的浪潮，而我認(rèn)為蛋白質(zhì)降解將成為下一波浪潮。”

或許不遠(yuǎn)的未來(lái)，我們將見(jiàn)證一個(gè)新“重磅炸彈”療法的誕生。

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