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作者：夏心怡 殷峻 單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心  低碳飲食嚴(yán)格限制碳水化合物，增加脂肪攝入量。近幾十年來(lái)的研究表明，低碳飲食可以有效地防治肥胖和糖尿病[1]。本文就低碳飲食及其對(duì)難治性糖尿病的治療效果進(jìn)行討論，期望能為臨床醫(yī)師治療糖尿病帶來(lái)新思路。 一、低碳飲食概述 低碳飲食一般而言最低要求為碳水化合物的攝入量低于每日總熱量的30%，對(duì)于蛋白質(zhì)和脂肪的攝入比例無(wú)嚴(yán)格規(guī)定。低碳飲食提倡減少碳水化合物的凈攝入，避免糖和精制碳水化合物，每日所需熱量主要來(lái)自脂肪，同時(shí)攝入適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)。實(shí)際應(yīng)用中，低碳飲食的碳水化合物攝入大都低于每日總熱量的20%，這時(shí)候機(jī)體會(huì)產(chǎn)生酮體，因此多數(shù)情況下，低碳飲食也可以稱(chēng)作生酮飲食，或者低碳生酮飲食。 圖1 低碳飲食的食物 低碳飲食治療代謝性疾病可以追溯到1797年，John Rollo報(bào)道了低碳飲食與藥物結(jié)合治療兩名患有糖尿病的軍官。事實(shí)上整個(gè)19世紀(jì)，低碳生酮飲食都是治療糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)飲食。Walter R. Steiner于1916年匯報(bào)了The Starvation Treatment ofDiabetes Mellitus，在患者臥床且僅進(jìn)食水、咖啡、茶、肉羹的情況下，2~8 d內(nèi)尿糖即可轉(zhuǎn)陰。然而胰島素及口服降糖藥的陸續(xù)面世使患者不需要改變飲食結(jié)構(gòu)就能保持血糖的相對(duì)穩(wěn)定，加之從眾心理及碳水化合物類(lèi)食物的低廉價(jià)格，使糖尿病患者回歸傳統(tǒng)的高碳飲食。另外，主流醫(yī)學(xué)界認(rèn)為高脂飲食會(huì)導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，也使普通大眾包括糖尿病患者認(rèn)為高碳低脂是健康的飲食模式。 然而即使在上述背景下，國(guó)外依然有少數(shù)學(xué)者在堅(jiān)持低碳飲食，影響最大的莫過(guò)于美國(guó)醫(yī)師Robert Atkins，他于1972年推出了Atkins飲食，其中碳水化合物占4%，脂肪64%，蛋白質(zhì)32%，與主流飲食大相徑庭，且有悖于當(dāng)時(shí)被廣泛認(rèn)同的'過(guò)量脂肪和蛋白質(zhì)是疾病的危險(xiǎn)因素'這一觀(guān)點(diǎn)，招致主流醫(yī)學(xué)界的廣泛批評(píng)。但Atkins并未氣餒，他于1990年再次出書(shū)更新了自己的觀(guān)點(diǎn)，之后其他醫(yī)師也開(kāi)始出書(shū)表達(dá)相似的看法。至21世紀(jì)初，美國(guó)最多時(shí)約18%的人口在嘗試低碳飲食。 圖2 Robert Atkins醫(yī)生撰寫(xiě)的《Atkins醫(yī)生的飲食革命》 2017年，美國(guó)主打低碳生酮飲食的糖尿病遠(yuǎn)程醫(yī)療公司Virta Health，通過(guò)采集患者數(shù)據(jù)并予遠(yuǎn)程飲食指導(dǎo)，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行治療。同時(shí)Virta Health與印第安納大學(xué)合作開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[2]，共納入400例受試者，其中262例2型糖尿病患者，平均年齡54歲，碳水化合物攝入<30 g/d，每天給予蛋白1.5 g/kg，并補(bǔ)充水、礦物質(zhì)和不含淀粉的蔬菜。研究發(fā)現(xiàn)，10周后平均體重下降7.2%，空腹血糖由9.1 mmol/L下降至7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）由7.6%下降至6.6%，甘油三酯下降22%，血壓、膽固醇、肝腎功能指標(biāo)和白細(xì)胞等均有不同程度的下降。在注射胰島素的患者中，87%減少了胰島素的劑量或停藥，其他藥物如磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑等，使用劑量均顯著下降。10周內(nèi)血β-羥丁酸平均濃度0.6 mmol/L，只有部分服用SGLT2抑制劑的患者出現(xiàn)血酮體大于3 mmol/L。 圖3 低碳生酮飲食后受試者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降 圖4 低碳生酮飲食后受試者各類(lèi)降糖藥物使用下降 二、低碳飲食對(duì)糖脂代謝的作用機(jī)制 目前，多個(gè)臨床試驗(yàn)均表明，低碳飲食能降低血糖、HbA1c、甘油三酯，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，然而，作用機(jī)制尚不明確?？赡茉?yàn)樘妓衔飻z入減少，脂肪攝入增加，機(jī)體由'糖供能'轉(zhuǎn)變?yōu)?#39;酮體供能'，減少了葡萄糖刺激的胰島素分泌。 傳統(tǒng)認(rèn)為攝食增加及運(yùn)動(dòng)減少導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)等代謝燃料堆積引起脂肪儲(chǔ)存，而Ludwig和Ebbeling[3]闡述了碳水化合物-胰島素模型（carbohydrate-insulin model，CIM），認(rèn)為飲食中的碳水化合物會(huì)刺激胰島素分泌，從而抑制脂肪酸的釋放及肝中酮體的合成，并促進(jìn)脂肪和糖原沉積，降低循環(huán)中代謝燃料的濃度。根據(jù)CIM，高碳飲食將限制餐后后期（約進(jìn)食3~5 h后）代謝燃料的可用性，減少脂肪酸氧化，降低能量消耗，刺激應(yīng)激激素分泌，并增加自愿進(jìn)食。CIM認(rèn)為對(duì)碳水化合物有較高胰島素反應(yīng)的人攝入高碳飲食后體重增加更明顯，反之，胰島素反應(yīng)較低的人對(duì)高碳飲食會(huì)有較好的表現(xiàn)，而對(duì)胰島素的反應(yīng)可通過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)30 min時(shí)的胰島素水平進(jìn)行評(píng)估。不過(guò)CIM著眼于高碳水化合物對(duì)代謝的影響，其他因素對(duì)胰島素分泌的影響尚需進(jìn)一步的研究。 圖5 碳水化合物-胰島素模型 另一方面，酮體主要由三部分組成：β-羥丁酸、乙酰乙酸及丙酮。研究發(fā)現(xiàn)β-羥丁酸可以激活G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）41[4]及GPR109A[5]，同時(shí)這兩個(gè)受體也是腸道菌群代謝產(chǎn)物中短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），特別是丁酸的作用受體。SCFA由結(jié)腸內(nèi)厭氧菌利用難消化碳水化合物發(fā)酵而成，人體內(nèi)合成SCFA較少。GPR41調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)從而影響糖代謝，并刺激腸道L細(xì)胞分泌肽YY，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收；GPR109A通過(guò)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞系統(tǒng)調(diào)節(jié)脂代謝。 Mardinoglu等[6]發(fā)現(xiàn)低碳飲食與腸道菌群的改變也存在關(guān)聯(lián)。他們對(duì)患有非酒精性脂肪性肝病的肥胖患者進(jìn)行了為期2周的飲食干預(yù)，在低碳高蛋白飲食后的第一天患者腸道菌群就發(fā)生了顯著的變化：與葉酸合成相關(guān)的菌群數(shù)量增加，葉酸生物合成明顯上調(diào)，而淀粉、蔗糖代謝及支鏈氨基酸的合成明顯下調(diào)，在7 d內(nèi)變化逐漸減小，至7~14 d時(shí)已基本不再改變。他們認(rèn)為葉酸水平上升導(dǎo)致脂肪酸合成下降，β-氧化增加，改善氧化應(yīng)激及胰島素抵抗。 三、低碳飲食的副作用 生酮飲食最早應(yīng)用于罹患癲癇特別是難治性癲癇的兒童，有報(bào)道癲癇兒童服用生酮飲食后出現(xiàn)高鈣尿癥、高鈣血癥，甚至腎結(jié)石，原因可能在于經(jīng)典生酮飲食對(duì)于碳水化合物的限制極為嚴(yán)苛，每日僅能攝取10~15 g，而脂肪占比高達(dá)90%。Hawkes和Levine[7]回顧了3例難治性癲癇患兒在應(yīng)用生酮飲食后出現(xiàn)高鈣血癥。3例患兒每天攝入鈣的量處于正常范圍，然而在6~12個(gè)月的生酮飲食后發(fā)現(xiàn)血鈣升高，血磷正常，尿鈣適度升高，血清堿性磷酸酶、甲狀旁腺素和1，25-二羥維生素D3水平較低，運(yùn)用降鈣素治療后高鈣血癥改善。研究者認(rèn)為這是由于生酮飲食通過(guò)腺苷影響成骨細(xì)胞生成所致的骨代謝紊亂，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充檸檬酸鹽和鼓勵(lì)大量飲水可以減少此類(lèi)事件的發(fā)生。不過(guò)經(jīng)典生酮飲食需要特殊調(diào)配，在自然飲食狀態(tài)下不可能達(dá)到那么極端的低碳高脂的比例，因此該副作用并未見(jiàn)于成人低碳飲食的報(bào)道中。 Yancy等[8]將120名超重志愿者分為低碳和低脂組，低碳組限制碳水化合物小于20 g/d，而低脂組則被要求每日攝入脂肪小于總能量攝入的30%。24周后研究發(fā)現(xiàn)低碳組體重平均下降12.9%，其中脂肪量減少9.4 kg，血清甘油三酯降低，HDL-C增加；而低脂組平均減重6.7%，脂肪量減少4.8 kg，甘油三酯降低不明顯，HDL-C降低。同時(shí)，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低碳飲食最主要的副作用為便秘，其次為頭痛、口臭、肌肉痙攣、腹瀉、全身無(wú)力、皮疹等；低脂組同樣觀(guān)察到類(lèi)似的副作用，但發(fā)生率相對(duì)較低。研究者還發(fā)現(xiàn)通過(guò)大量的液體攝入、進(jìn)食蔬菜和肉湯、攝入維生素和礦物質(zhì)可以緩解副作用。 部分試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者低碳飲食后出現(xiàn)血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，Volek等[9]認(rèn)為這是由于肝脂肪酶活性下降，導(dǎo)致LDL-C降解減少，結(jié)果是LDL-C保持較大的體積，小而密LDL-C數(shù)量減少。一般認(rèn)為小而密LDL-C才是心腦血管疾病的致病因素。 四、低碳飲食治療糖尿病中的特殊情況 1．低碳飲食用于特殊類(lèi)型糖尿病的治療： 青少年的成年起病型糖尿?。∕ODY）是一組高度異質(zhì)性的單基因遺傳病，具有發(fā)病年齡早、常染色體顯性遺傳、無(wú)酮癥傾向，至少5年內(nèi)不需用胰島素治療的特點(diǎn)，是由于基因突變導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺陷的一類(lèi)疾病。根據(jù)突變基因的不同，其臨床特點(diǎn)也不同。Klupa等[10]發(fā)表了對(duì)葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）突變患者高碳飲食及低碳飲食對(duì)比的研究。研究共招募10例GCK突變患者，其中7例確診為MODY，3例為糖尿病前期。他們給予患者2 d高碳飲食（碳水化合物比例大于60%）后正常飲食1 d，再給予2 d低碳飲食（比例為25%），觀(guān)察到MODY患者高碳飲食時(shí)平均血糖和餐后血糖均高于低碳飲食，然而糖尿病前期患者兩種飲食未造成血糖的明顯差異。從這個(gè)短期小規(guī)模試驗(yàn)可以看出，低碳飲食對(duì)MODY患者的血糖控制是有益的。 近期，本中心利用低碳飲食治療臨床棘手的難治性糖尿病，取得了一些經(jīng)驗(yàn)，下面介紹兩個(gè)典型病例： 病例1：B型胰島素抵抗綜合征源于循環(huán)中出現(xiàn)胰島素受體自身多克隆IgG抗體，常伴有自身免疫性疾病、黑棘皮癥、高雄激素血癥和多囊卵巢綜合征等，臨床表現(xiàn)為糖代謝異常，包括胰島素抵抗所致的高血糖和致命性低血糖[11]。本中心曾接診一例65歲女性患者，該患者就診時(shí)已確診干燥綜合征并長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，空腹血糖波動(dòng)于28~29 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于30~32 mmol/L，伴視物模糊、泡沫尿、四肢麻木等癥狀，既往有酮癥酸中毒史，四肢存在輕度肢端肥大，眼眶周?chē)梢?jiàn)皮膚色素沉著。入院后靜脈滴注胰島素400~600 U/d并聯(lián)合吡格列酮和伏格列波糖等藥物，患者血糖仍波動(dòng)于15~25 mmol/L?？紤]存在嚴(yán)重胰島素抵抗，結(jié)合患者自身免疫疾病史且停用糖皮質(zhì)激素后血糖仍控制不佳，診斷為B型胰島素抵抗綜合征。由于患者靜脈滴注胰島素800~1 000 U/d仍無(wú)法控制血糖，遂建議患者低碳飲食，并給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松及環(huán)孢素A免疫治療。改用低碳飲食后患者血糖明顯改善，空腹血糖12.3 mmol/L，餐后2 h血糖8.9 mmol/L。由于患者對(duì)高脂食物有顧慮，采用的是低碳高蛋白飲食，因此血糖控制依然欠佳，但也能看出低碳飲食對(duì)于B型胰島素抵抗綜合征是一種較好的輔助治療手段。 病例2：患者男性，32歲，28年前因顱內(nèi)占位（星形細(xì)胞瘤）行手術(shù)及放化療，出現(xiàn)腺垂體功能不全包括侏儒癥，長(zhǎng)期過(guò)量激素替代治療，陸續(xù)出現(xiàn)類(lèi)固醇性糖尿病及慢性腎臟病3期，血糖波動(dòng)大。調(diào)整胰島素方案為：早諾和靈R 20 U，中諾和靈R 12 U，晚諾和靈30R 16 U，早餐后2 h血糖近20 mmol/L，中餐后2 h血糖約16 mmol/L，晚餐后2 h血糖約12 mmol/L，空腹血糖約6 mmol/L，考慮與患者晨服強(qiáng)的松及腎功能不全影響胰島素代謝相關(guān)。囑患者低碳生酮飲食，次日高血糖即緩解，很快停用胰島素?；颊攥F(xiàn)空腹血糖約5 mmol/L，早餐后2 h血糖維持在7 mmol/L左右。說(shuō)明低碳飲食對(duì)血糖過(guò)度波動(dòng)的患者有較好的療效。 然而，并非所有特殊類(lèi)型糖尿病均適合低碳飲食進(jìn)行治療。線(xiàn)粒體DNA突變相關(guān)糖尿病患者由于線(xiàn)粒體基因突變導(dǎo)致呼吸鏈代謝和電子轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧簇增加，電子傳遞鏈中各復(fù)合物及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成酶活性均受到影響。由于脂肪酸氧化完全依賴(lài)線(xiàn)粒體功能，而線(xiàn)粒體功能障礙使脂肪酸氧化功能受限。與脂肪酸相比，糖酵解不需要氧化磷酸化就可提供ATP，但低碳飲食缺乏碳水化合物又使得糖酵解缺乏原料。因此低碳飲食并不適用于線(xiàn)粒體DNA突變的糖尿病。此外，由于線(xiàn)粒體糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）大多偏低，低碳飲食會(huì)導(dǎo)致患者體重進(jìn)一步下降，并不利于疾病治療。 2．低碳飲食用于糖尿病合并癲癇的治療： 近年來(lái)，陸續(xù)有報(bào)道低碳生酮飲食在同時(shí)患有1型糖尿病和癲癇患兒中的治療。Dressler等[12]曾報(bào)道一例右側(cè)痙攣型偏癱及局灶性癲癇發(fā)作的女?huà)?，?8個(gè)月被診斷為1型糖尿病，通過(guò)持續(xù)皮下胰島素注射控制血糖，由于癲癇控制不佳，于3歲半開(kāi)始嘗試生酮飲食，根據(jù)血酮及尿酮調(diào)節(jié)食物比例?；純喊d癇發(fā)作減少并出現(xiàn)認(rèn)知改善，HbA1c控制良好，且未出現(xiàn)低血糖及酮癥酸中毒。Aguirre等[13]也報(bào)道了一例使用生酮飲食控制癲癇發(fā)作的2歲患兒，出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，作者此后通過(guò)聯(lián)合生酮飲食及胰島素控制尿酮處于中等范圍后，10個(gè)月內(nèi)再無(wú)癲癇及糖尿病酮癥酸中毒發(fā)作，雖然該患兒疑似罹患DEND綜合征（developmental delay，epilepsy and neonatal diabetes syndrome），但基因測(cè)序表明KCNJ11基因并未發(fā)生突變。 在糖尿病并發(fā)癥中，糖尿病癲癇是一類(lèi)較少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，好發(fā)于老年人，有糖尿病或隱性糖尿病史者，以局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)形式多見(jiàn)，應(yīng)用抗癲癇藥物效果不明顯，控制血糖能終止發(fā)作[14]。目前生酮飲食對(duì)糖尿病癲癇的治療報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究。 3．低碳飲食對(duì)代謝手術(shù)后患者的影響： 代謝手術(shù)治療糖尿病是一個(gè)相對(duì)新穎的議題，常用于2型糖尿病伴肥胖的患者，術(shù)后糖尿病逆轉(zhuǎn)及減重效果明顯。然而，傾倒綜合征是胃旁路手術(shù)的副作用之一，會(huì)造成患者血糖的劇烈波動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，低碳飲食對(duì)代謝手術(shù)后的患者也有療效。 Nielsen等[15]選取了13例胃旁路手術(shù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者、13例術(shù)后無(wú)癥狀的患者及7例未手術(shù)患者作為對(duì)照，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)5 d觀(guān)察患者的血糖波動(dòng)。在5 d內(nèi)，患者正常飲食3 d，1 d低碳飲食，1 d混合飲食。研究發(fā)現(xiàn)低碳飲食的當(dāng)天各組的血糖波動(dòng)均小于日常飲食，低血糖及高血糖事件發(fā)生頻率及幅度亦小于日常飲食。 Taus等[16]招募了50例肥胖患者，這些患者行腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)后出現(xiàn)減重，術(shù)后6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)BMI已由最初的41.89 kg/m2下降至36.44 kg/m2。但術(shù)后12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，其中20例患者體重?zé)o明顯變化。他們將這20例患者分為兩組，一組將胃束帶進(jìn)一步拉緊（A1組），一組采用生酮飲食（A2組），術(shù)后14個(gè)月時(shí)兩組均出現(xiàn)體重下降，A1組BMI降至34.49 kg/m2，但80%的患者出現(xiàn)過(guò)度飽腹感、胃灼熱、反胃和嘔吐等副作用，A2組BMI降至33.49 kg/m2，副作用明顯少于A(yíng)1組。 綜上所述，低碳飲食在國(guó)外已具一定影響力，食品及連鎖餐飲企業(yè)如可口可樂(lè)和Krispy Kreme等都調(diào)整自己的產(chǎn)品線(xiàn)以適應(yīng)這一潮流，很多醫(yī)師利用低碳飲食在糖尿病治療上建樹(shù)頗豐，但這一飲食模式在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。中國(guó)人口基數(shù)大，糖尿病患者逐年增多，而對(duì)于低碳飲食及其在中國(guó)人群糖尿病治療中的應(yīng)用仍是一個(gè)迄待開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域，期望更多人關(guān)注這一飲食模式，挖掘其治療潛力。 |
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來(lái)自： 中國(guó)生命營(yíng)養(yǎng) > 《精選》
