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2017年11月22日，美國(guó)三大權(quán)威機(jī)構(gòu)（癌癥免疫治療協(xié)會(huì)[SITC]、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)[ASCO]、國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[NCCN]）共同參與、召集免疫治療領(lǐng)域國(guó)際一流專家共同商討制定的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理共識(shí)建議》在《癌癥免疫治療雜志》發(fā)布，《指南解讀》率先進(jìn)行編譯與大家共享。

摘要

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背景

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癌癥免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥的治療^[1,2]。目前，使用最廣泛的方法是使用針對(duì)抑制T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)性免疫檢查點(diǎn)分子的靶向單克隆抗體（mAb）^[1]。目前，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了六種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）用于多種實(shí)體瘤和一種血液惡性腫瘤（霍奇金淋巴瘤）^[3]。Ipilimumab（伊匹單抗）是一種完全的人源IgG1單克隆抗體，阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4，一種T細(xì)胞活化的檢查點(diǎn)抑制劑），是第一種被批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），于2011年被ICI批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤^[4]。

Pembrolizumab（派姆單抗）和nivolumab（納武單抗），都是通過阻斷程序性死亡蛋白1（PD-1）來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的重組IgG4單克隆抗體，于2014年被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者^[5,6]，隨后兩者的適應(yīng)癥大為擴(kuò)展。在一個(gè)真正具有里程碑意義的調(diào)整性嘗試中，FDA批準(zhǔn)將pembrolizumab（派姆單抗）和nivolumab（納武單抗）用于一些化療后進(jìn)展的攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的癌癥患者—首款不針對(duì)腫瘤類型，而是針對(duì)腫瘤標(biāo)記物的癌癥治療方法問世^[5,6]。兩種抗PD-1藥物與可忽略的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）相關(guān)，這一過程可能是T效應(yīng)細(xì)胞活化的決定性因素。在2015年nivolumab（納武單抗）被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）后，ipilimumab（伊匹單抗）加nivolumab（納武單抗）的首款免疫治療組合在2015年底獲得批準(zhǔn)，同樣用于晚期黑色素瘤患者^[5]。最近，FDA批準(zhǔn)了三種新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：ate-zolizumab（阿特珠單抗）、durvalumab和avelumab，所有這些都是針對(duì)程序性死亡配體蛋白1（PD-L1）的抗體。atezolizumab（阿特珠單抗）和durvalu-mab都是重組的IgG1單克隆抗體，包括消除ADCC的Fc修飾，而avelumab包括具有完整ADCC的野生型IgG1構(gòu)架。自2016年5月以來，atezolizumab（阿特珠單抗）和durvalumab已被批準(zhǔn)用于治療NSCLC和尿路上皮癌，avelumab被批準(zhǔn)用于Merkel細(xì)胞癌和尿路上皮癌^[7-9]。

與免疫相關(guān)的不良事件（irAEs）是由免疫系統(tǒng)的非特異性激活引起的離散毒性，可以影響幾乎任何器官系統(tǒng)。在一些研究中，由于單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療^[10]導(dǎo)致的任何級(jí)別的irAEs的發(fā)生率報(bào)道高達(dá)90％，但meta分析顯示抗CTLA-4單藥治療（ipilimumab[伊匹單抗]）的總發(fā)生率<75％^[11]，在抗PD-1/PD-L1藥物的三期臨床試驗(yàn)中≤30％^[12-14]。在使用ipilimumab（伊匹單抗）的患者中，嚴(yán)重程度≥3級(jí)的IrAEs發(fā)生率高達(dá)43％^[10]，在使用PD-1/PD-L1藥物的患者中發(fā)生率≤20％^[12,15]。Ipilimumab（依匹單抗）和pembrolizumab（哌姆單抗）發(fā)生的irAEs是劑量依賴性的，劑量越高毒性越大；在輔助治療用藥和轉(zhuǎn)移性疾病用藥的毒性也不同^[10,16-19]。不同?？茖?duì)毒性嚴(yán)重程度的定義存在顯著差異，對(duì)相同的病理生理機(jī)制所導(dǎo)致的癥狀和體征的描述也不同，這給基于臨床試驗(yàn)獲得關(guān)于發(fā)病率和患病率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)造成相當(dāng)大的困難^[12]。盡管如此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的大多數(shù)irAEs的發(fā)生率在各種類型的腫瘤中似乎大致相似^[12]。一些炎癥性毒性的形成，尤其是那些由CD8 T細(xì)胞活化驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)，與藥物治療起效的機(jī)制重疊。然而，免疫毒性的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，據(jù)報(bào)道涉及許多其它炎癥細(xì)胞（如Th17和其它類型的細(xì)胞）。毒性的機(jī)制也可能因免疫檢查點(diǎn)抑制劑而異，最終可能影響毒性的劇烈程度、持續(xù)化和處理策略。在某些情況下，對(duì)治療持續(xù)有效患者可能會(huì)發(fā)生irAEs；這個(gè)聯(lián)系還沒有完全確定^[20,21]。

隨著接受免疫治療的患者日益增加，irAEs的性質(zhì)和范圍定義變得越來越清晰，并且有一些新報(bào)道的但嚴(yán)重的不良事件^[22]。皮膚、腸道、內(nèi)分泌、肺和肌肉-骨骼的irAEs是相對(duì)常見的，而心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼科的irAEs也存在，但發(fā)生頻率明顯較低（圖1）。雖然大部分irAEs的嚴(yán)重程度為輕微-中等，亦偶有文獻(xiàn)會(huì)報(bào)道危及生命的irAEs（如嚴(yán)重結(jié)腸炎、肺炎、腦炎、中毒性表皮壞死松解癥、心肌炎和表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒的自身免疫性I型糖尿病[T1DM]），在臨床試驗(yàn)中報(bào)道的治療相關(guān)死亡率高達(dá)2％^[14,23,24]。由于危及生命的 irAEs 罕見，并可能與一些其他更為人所熟知的的病況混淆不清，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到需要教育腫瘤科和一般醫(yī)療社區(qū)認(rèn)識(shí)和制定對(duì)這些情況的緊急和適當(dāng)治療。

與化療所致的不良事件相比，免疫治療相關(guān)的不良事件可能具有遲發(fā)和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)（圖2），部分原因是藥效學(xué)差異。此外，irAEs與劑量/暴露之間的關(guān)系還沒有完全確定^[25]。因此，臨床醫(yī)生必須保持對(duì)irAEs多樣化臨床表現(xiàn)以及患者在治療過程后期（某些情況下，在停藥后數(shù)月甚至數(shù)年）^[26,27]出現(xiàn)irAEs可能的警惕性^[26,27]。盡管如此，由于診斷性檢測(cè)可能是有創(chuàng)的并且可能是昂貴的，所以應(yīng)當(dāng)合理運(yùn)用，留待這些診斷結(jié)果可以指導(dǎo)處理時(shí)才使用。表1提供了在開始檢查點(diǎn)抑制劑治療之前推薦所有患者考慮進(jìn)行的檢查列表。

表1：在開始接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前，應(yīng)考慮對(duì)所有患者行治療前評(píng)估和診斷性檢查

注解：

在某些情況下，其中一些檢測(cè)可能不容易獲取。如果免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用得到證據(jù)的堅(jiān)定支持，推薦醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化決策。

a.如果患者發(fā)生irAEs并且需要免疫抑制治療（如接受類固醇和/或抗TNFα治療），則這些檢查變得非常重要。

b.鑒于心臟毒性的罕見性，作為常規(guī)檢查可能不具有成本效益。盡管沒有確定復(fù)查的隨訪間隔，但應(yīng)測(cè)量基線肌鈣蛋白水平。任何存在可疑的心肺癥狀都需要在該人群中復(fù)查肌鈣蛋白和利鈉。

c.對(duì)于先前存在肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病、肺纖維化等）的患者應(yīng)考慮行治療前肺功能測(cè)試和6分鐘步行試驗(yàn)；但是鑒于肺毒性的罕見性，并非所有患者都需進(jìn)行該檢查。

ACTH, Adrenocorticotropic hormone：促腎上腺皮質(zhì)激素； CBC, Complete blood count：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)； CMP, Complete metabolic panel：生化全套； CMV, Cytomegalovirus：巨細(xì)胞病毒；CK, Creatine kinase：肌酸激酶； ECG, Electrocardiogram：心電圖； HbA1c, Glycosylated hemoglobin：糖化血紅蛋白； HBsAg, Hepatitis B surface antigen：乙肝表面抗原；HBsAb, Hepatitis B surface antibody：乙肝表面抗體；HBcAb, Hepatitis B core antibody：乙肝核心抗體； HCAb, Hepatitis C antibody：丙肝抗體；HIV, Human Immunodeficiency Virus：人類免疫缺陷病毒；PFTs, Pulmonary function tests：肺功能測(cè)試； TSH, Thyroid-stimulating hormone：促甲狀腺激素；T4, Thyroxine：甲狀腺素； 6MWT, 6 min walk test：6分鐘步行試驗(yàn)

irAEs的有效管理取決于早期識(shí)別受累器官及其毒性的嚴(yán)重程度并及時(shí)采取適當(dāng)?shù)拿庖咭种坪?或免疫調(diào)節(jié)策略。熟悉irAEs的專科醫(yī)師、護(hù)士和藥劑師應(yīng)盡早參與，對(duì)治療無反應(yīng)的嚴(yán)重（≥4級(jí)）或3級(jí)irAEs的患者可能需要住院，或需要迅速完成檢查并預(yù)防可能威脅生命的irAEs所致并發(fā)癥的發(fā)生^[28]。對(duì)被認(rèn)為適合行免疫治療的患者，治療前討論的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是對(duì)患者宣教治療中發(fā)生irAEs的可能性。建立醫(yī)師網(wǎng)絡(luò)分享成功控制irAE的成果和經(jīng)驗(yàn)也非常重要。應(yīng)該預(yù)見由于使用中-高劑量皮質(zhì)類固醇可能導(dǎo)致的短期不良事件（例如機(jī)會(huì)性感染、睡眠障礙、胃炎和高血壓）。接受長(zhǎng)期或高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療的患者存在發(fā)生糖尿病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該接受維生素D和鈣補(bǔ)充劑，有時(shí)還需要預(yù)防性使用抗生素^[28]。然而，目前對(duì)于使用抗生素和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效之間相關(guān)性的研究結(jié)果相互矛盾，常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物是否適用于接受ICI治療的患者尚未得到解決^[29,30]。對(duì)于類固醇難治性疾病和/或渴望減少類固醇的劑量時(shí)，應(yīng)與疾病專家協(xié)調(diào)管理。一些情況下可能需要其他免疫調(diào)節(jié)劑，例如：英夫利昔單抗、其它腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、麥考酚酸酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、甲氨蝶呤或靜脈內(nèi)免疫球蛋白（IVIG）和血漿置換。然而，除了TNFi用于治療結(jié)腸炎之外，這些免疫抑制治療尚未在大量患者中進(jìn)行評(píng)估。一些回顧性分析表明，使用皮質(zhì)類固醇激素治療irAEs與治療效果不佳并不相關(guān)^[31,32]，但由于混雜偏倚，irAEs和免疫抑制時(shí)的免疫活性，或與患者個(gè)體的療效之間的關(guān)系目前尚不清楚。關(guān)于這些另一種形式的免疫抑制對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑功效的影響還沒有充分的研究。

當(dāng)醫(yī)生、護(hù)士和患者意識(shí)到免疫治療的價(jià)值（包括聯(lián)合免疫治療策略提供的協(xié)同作用）的同時(shí)，我們迫切需要指導(dǎo)在治療過程中如何識(shí)別、報(bào)告和處理發(fā)生的irAEs。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的國(guó)家癌癥研究所（NCI）制定了常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）^[33]，這是用于描述不良事件專業(yè)術(shù)語和嚴(yán)重程度的詞典，目標(biāo)是在不同的醫(yī)學(xué)?？崎g標(biāo)準(zhǔn)化不良事件的報(bào)告。然而，免疫治療使用的不斷增加，說明了按當(dāng)前的CTCAE（其他詞典，如國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典[MedDRA]也一樣）如何對(duì)免疫相關(guān)毒性進(jìn)行上報(bào)和分類存在局限。重要的是，正式上報(bào)可疑irAEs的要求也突出了CTCAE分級(jí)低估或高估真實(shí)irAE發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的趨勢(shì)^[28]。在某些情況下，如風(fēng)濕類irAEs，CTCAE標(biāo)準(zhǔn)很難應(yīng)用，并且不能準(zhǔn)確記錄irAEs的嚴(yán)重程度和影響，尤其轉(zhuǎn)為慢性時(shí)^[34]。這些缺點(diǎn)為CTCAE和MedDRA的下一版本提供了改進(jìn)和簡(jiǎn)化irAE報(bào)告的空間。類似地，由于FDA批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑的藥物標(biāo)簽是基于單個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并不總是跨越治療類別，臨床醫(yī)生需要多學(xué)科、以廣泛的視角指導(dǎo)如何管理器官特異性毒性。

為此，癌癥免疫治療協(xié)會(huì)（SITC）成立了一個(gè)毒性管理工作組，以制定ICI治療后出現(xiàn)irAEs如何管理的共識(shí)建議，直至有循證數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)臨床決策。這份報(bào)告是最近一次標(biāo)準(zhǔn)化毒性管理研討會(huì)的結(jié)果，代表了該領(lǐng)域多學(xué)科專家組的共識(shí)，但不應(yīng)取代良好的臨床判斷或藥物個(gè)性化管理，因?yàn)榻邮苊庖咧委煹幕颊呓?jīng)常需要高度個(gè)體化的管理。

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