作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科（潘志英、范逸辰、陳靈科、楊立群、俞衛(wèi)鋒）

1963年，Starzl等對一例3歲的膽道閉鎖患兒施行了人類臨床肝移植的首次嘗試。半個世紀(jì)以來，隨著抗排斥藥物、手術(shù)技術(shù)、麻醉和術(shù)后監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，供肝獲取與保存、免疫抑制以及術(shù)后并發(fā)癥的處理等方面不斷得到改善，受者術(shù)后生命質(zhì)量不斷提高。目前肝移植手術(shù)成為治療兒童終末期肝病的唯一可能長期存活的治療手段。

隨著近年兒童肝移植技術(shù)的進(jìn)步和親體肝移植的逐步開展，兒童肝移植術(shù)后生存率明顯改觀，有的移植中心一年生存率已達(dá)90%。輸血治療是兒童肝移植圍手術(shù)期重要的治療措施，由于終末期肝病造成的營養(yǎng)不良、凝血功能紊亂、脾功能亢進(jìn)等原因，肝移植患兒術(shù)前多數(shù)已存在不同程度的貧血，大多需要在圍手術(shù)期進(jìn)行輸血。不同醫(yī)療中心報道的輸血量各不相同。此外，術(shù)中常常伴有大量血液丟失，尤其那些術(shù)前行葛西手術(shù)的患兒，可能存在腹腔粘連嚴(yán)重造成手術(shù)分離困難，易造成大量出血。因此兒童肝移植圍手術(shù)期血液管理是一項非常重要的措施。

1.圍手術(shù)期輸血對患者預(yù)后的影響

眾多研究證明，圍手術(shù)期輸注紅細(xì)胞是增加兒童和成年患者術(shù)后病死率的重要風(fēng)險因素，在肝移植手術(shù)中使用血液制品可能增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。輸血的一般風(fēng)險包括：輸血過量增加循環(huán)負(fù)擔(dān)引起急性左心衰、輸血相關(guān)性肺損傷以及輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)（輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)是由于儲存血液中的非特異性免疫調(diào)節(jié)因子引起）。其他常見輸血并發(fā)癥包括溶血性輸血反應(yīng)、輸血后紫癜、輸血相關(guān)性移植物抗宿主病和輸血傳播感染等。據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）報告，2009年輸血相關(guān)性肺損傷、溶血性輸血反應(yīng)、循環(huán)超載、輸血傳播的傳染性疾病分別占輸血并發(fā)癥的30%、27%、27%、11%。

Yuasa等的一篇納入635例接受活體肝移植患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，活體肝移植患者所需輸血量與年齡、體重相關(guān)，年齡小于1歲、體重低于10kg者所需輸血量相對更大，而輸血量與活體肝移植患者的預(yù)后直接相關(guān)。輸血影響預(yù)后的確切機(jī)制目前不詳。肝移植術(shù)后輸血增加了患者腹腔感染率和肝動脈栓塞的發(fā)生率。庫血中的紅細(xì)胞經(jīng)過長時間儲存后發(fā)生了一系列結(jié)構(gòu)和功能改變，稱之為存儲損傷。這些改變包括紅細(xì)胞滲透脆性增加，變形能力降低，2，3-二磷酸甘油和三磷酸腺苷的消耗。這些結(jié)果導(dǎo)致紅細(xì)胞通過毛細(xì)血管時易發(fā)生損傷，紅細(xì)胞的攜氧能力降低。長時間儲存的紅細(xì)胞一氧化氮減少，輸注后導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集、血栓形成并產(chǎn)生促炎癥因子和影響免疫調(diào)節(jié)過程。

以上這些改變自儲存2~3周后開始發(fā)生，導(dǎo)致了紅細(xì)胞功能和變形能力下降。袋裝紅細(xì)胞中的殘存異體白細(xì)胞、人類白細(xì)胞抗原肽以及紅細(xì)胞的生物活性脂質(zhì)和紅細(xì)胞生物學(xué)的變化，都與患者預(yù)后有關(guān)。殘存的白細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和激活炎性反應(yīng)對健康志愿者造成不利影響。隨機(jī)對照研究表明使用少白細(xì)胞紅細(xì)胞有助于降低此類風(fēng)險。在患兒應(yīng)用少白細(xì)胞紅細(xì)胞可以減少早產(chǎn)兒輸血后的支氣管肺發(fā)育異常、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率。

2.紅細(xì)胞儲存時間對患者預(yù)后的影響

最近研究表明，應(yīng)用較長時間儲存的紅細(xì)胞會影響心臟手術(shù)患者、創(chuàng)傷患者及危重患者的預(yù)后。一項回顧性研究顯示，輸注儲存超過14d的紅細(xì)胞，與患者病死率增高、腎功能衰竭以及膿毒癥有關(guān)。其他有關(guān)心臟手術(shù)、創(chuàng)傷患者和危重患者的回顧性研究也顯示，長時間儲存的庫血影響患者預(yù)后，增加感染、膿毒癥、多器官臟器衰竭的發(fā)生率，延長患者ICU住院天數(shù)和增加病死率等。也有研究顯示相反結(jié)果，一項納入1153例心臟手術(shù)的回顧性研究顯示，輸注儲存超過14d的紅細(xì)胞和未超過14d的紅細(xì)胞相比，兩組患者的病死率、感染并發(fā)癥、住院天數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

另一項回顧性研究顯示，輸注儲存超過14d的庫血和未超過14d的庫血相比，成年肝移植患者預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于接受肝移植手術(shù)的患兒，由于終末期肝病，患兒體內(nèi)凝血因子、抗凝血酶Ⅲ、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S缺乏造成機(jī)體低凝狀態(tài)和高栓塞傾向的矛盾并存，加之患兒血管纖細(xì)，易致肝血管吻合口血栓形成，造成移植物失功能、膽道壞死等嚴(yán)重后果。如何在保證患兒圍手術(shù)期安全的條件下合理輸血、減少輸血是近年研究的熱點。

3.兒童肝移植圍手術(shù)期血液管理措施

無輸血肝移植手術(shù)是發(fā)展的目標(biāo)。一項單中心研究報道，高達(dá)79.6%的成年肝移植患者可以免于輸血，也有研究數(shù)據(jù)顯示有42%的肝移植患兒手術(shù)中未輸血。但受諸多因素所限，很難使所有移植中心達(dá)到如此高的非輸血率。避免輸血有益于患者預(yù)后，減少用血壓力。因此有學(xué)者提出了患者血液管理，患者血液管理定義為：應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)和外科理念旨在維持一定的Hb濃度，優(yōu)化止血，減少失血，以改善患者的預(yù)后。世界衛(wèi)生組織也已經(jīng)采納這一措施以提高輸血的安全性。

首先在術(shù)前要認(rèn)識和治療貧血。貧血是慢性肝病常見的表現(xiàn)，病因包括：葉酸不足、脾功能亢進(jìn)、血液稀釋、紅細(xì)胞溶解、病毒或乙醇引起的骨髓抑制、腎功能不全和靜脈曲張的出血。術(shù)前增加紅細(xì)胞的措施包括使用重組人紅細(xì)胞生成素、鐵劑和葉酸等。其次，術(shù)中減少出血和失血。措施包括：改進(jìn)手術(shù)技術(shù)和麻醉技術(shù)、術(shù)中采用血液儲存技術(shù)、使用止血抗凝藥物、自體血回輸技術(shù)等。術(shù)中維持低CVP的麻醉策略廣泛應(yīng)用于成年肝移植患者。通過限制液體輸注、應(yīng)用血管活性藥物、術(shù)前采集自體血等方式維持相對較低的CVP，有利于血液從肝臟回流，降低門靜脈壓力并有效減少手術(shù)創(chuàng)面出血，從而減少輸血量但不會影響圍手術(shù)期凝血功能和術(shù)后腎功能。

Nacoti等認(rèn)為在兒童肝移植術(shù)中采用低CVP策略可以減少手術(shù)出血，但是尚缺少兒童肝移植的大樣本前瞻性研究來證明其安全性。終末期肝病患者多存在不同程度的代謝紊亂和凝血功能異常。麻醉管理重點是對長時間多系統(tǒng)功能紊亂的患者進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持全身各重要器官的功能接近生理狀態(tài)，預(yù)防并治療嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項包含198例肝移植患兒的回顧性研究證明，INR數(shù)值是唯一影響術(shù)中出血量、輸血量的術(shù)前危險因素，并據(jù)此建議適當(dāng)使用新鮮冰凍血漿及凝血酶原復(fù)合物。

Kaliciński等提出，術(shù)前注射重組活化人凝血因子Ⅶ可改善患者凝血功能，減少術(shù)中出血量，從而減少輸血，且不明顯增加肝動脈血栓等血管并發(fā)癥的發(fā)病率。也有學(xué)者不主張在肝移植患兒中常規(guī)使用血小板、凝血酶原復(fù)合物，因為有增加肝動脈和門靜脈血栓的風(fēng)險。血小板富含有大量細(xì)胞因子、血管收縮和炎性調(diào)節(jié)因子，以上物質(zhì)有可能會造成移植物的再灌注損傷。

自體血回輸技術(shù)廣泛應(yīng)用于成年肝移植患者，但是自體血回輸技術(shù)通常在手術(shù)出血量大于500ml才有臨床應(yīng)用價值。隨著兒童肝移植手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，目前已少有患兒出血超過500ml，因此自體血回輸技術(shù)在嬰幼兒為主的兒童肝移植中應(yīng)用受限?；颊哐汗芾硪刂皇强梢越邮芤欢ǔ潭鹊呢氀?，可以通過降低輸血閾值進(jìn)行適當(dāng)?shù)难合♂審亩鴾p少輸血，其主要措施是實施限制性輸血策略。以往認(rèn)為，對危重患者輸血有助于增加組織氧供，避免組織氧債。

根據(jù)這種觀點，危重患者的Hb水平應(yīng)維持在100g/L。目前研究顯示，限制性輸血策略對于危重患者的預(yù)后無不良影響。最近很多臨床研究提倡70g/L的輸血閾值。通過增加心排血量、改善通氣氧合有助于提高機(jī)體對低Hb的耐受能力。兩個里程碑式的研究影響了當(dāng)下的輸血理念。

首先，為了驗證限制性輸血策略對危重患者的影響和風(fēng)險，Hébert等納入838例ICU危重患者的研究顯示，開放性輸血策略（輸血閾值90g/L）和限制性輸血策略（輸血閾值70g/L）相比，兩組患者30d病死率相似。但是與前者相比，限制性輸血組的住院并發(fā)癥更少，而且可以減少54%的紅細(xì)胞輸注量。隨后，Hajjar等證明，在心臟手術(shù)中采用限制性輸血策略不影響患者預(yù)后。以上重要研究成果把臨床可接受的輸血閾值從100g/L降低到70g/L。應(yīng)用限制性輸血策略不會增加心臟手術(shù)、髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者術(shù)后的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。

一項納入637例兒童ICU患者的研究表明，和開放性輸血（輸血閾值95g/L）相比，輸血閾值為70g/L的限制性輸血策略可以使輸血量減少44%，在此研究中限制性輸血組有54%的患者未輸血，開放性輸血組僅有2%的患者未輸血，兩組患者28d生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Jawan等亦在一項納入49例18歲以下接受親體活體肝移植患兒的前瞻性研究中提出，Hb60~70g/L、Hct25%~30%時，輔以適量血管活性藥物，可維持術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定，減少術(shù)中輸血量，改善患者預(yù)后。Vega等提出里士滿兒童醫(yī)院協(xié)議，內(nèi)容包括術(shù)前使用促紅細(xì)胞生成素、術(shù)中使用自體血回收技術(shù)及降低輸血閾值至Hb70g/L以下。

總之，兒童肝移植圍手術(shù)期血液管理的目標(biāo)是減少手術(shù)出血、合理用血、減少用血，以降低術(shù)后并發(fā)癥，提高患兒術(shù)后生存率。