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作者：黃偉 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 Challenges in the management of septic shock: a narrative review Daniel De Backer , Maurizio Cecconi, Jeffrey Lipman, Flavia Machado, Sheila Nainan Myatra, Marlies Ostermann, Anders Perner, Jean?Louis Teboul, Jean?Louis Vincent and Keith R. Walley https:///10.1007/s00134-019-05544-x 
1. 選擇合適的血流動力學(xué)靶標（Selecting the right hemodynamic target） 總的原則：提供充分的組織灌注壓和氧供 (DO2),并避免達成這些目標的措施的副作用。多數(shù)臟器的灌注壓可以用MAP反映（左室為動脈舒張壓）；臟器灌注還依賴于下游的CVP以及組織間質(zhì)壓力。所以感染性休克MAP的目標選擇，要將CVP與基礎(chǔ)疾?。愿哐獕海?、活動性出血以及活動性出血等一起考慮。 MAP開始可以設(shè)為 65 mmHg, 但須動態(tài)評價。
目前的挑戰(zhàn)是選擇臟器灌注或氧合的標志物用于調(diào)整MAP，這包括動脈壓沖擊試驗（Arterial pressure challenges，即對不同劑量縮血管藥物的反應(yīng) ），不過要注意，即使臟器的灌注、血流量是保證的，微循環(huán)的變化也能阻礙組織灌注。
探查灌注是否是否充分的指標還有：
毛細血管再充盈時間（CRT)：＞3.5或皮紋（mottling），以CRT知道感染性休克復(fù)蘇的試驗正在進行（NCT03078712）;目前的挑戰(zhàn)是提出一個較好的反映皮膚灌注的指標。
尿量：休克初始可以，但并非好的復(fù)蘇靶標（即不敏感也不特異）。
DO2和Hb：都沒有特定閾值推薦用于感染性休克，DO2依賴于SaO2, Hb,和CO； 混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)可能有助于評價DO2是否充分。中心靜脈血氧飽和度 (ScvO2) 近似于 SvO2，休克持續(xù)存在時低ScvO2 提示DO2不足，可以考慮實施增加 CO的治療，而挑戰(zhàn)在于在給定時間和特定患者的情況下，如何確定合適的ScvO2。
PCO2gap：靜-動脈CO2分壓差，又稱 PCO2gap。在休克時若ScvO2正常，PCO2gap可作為治療靶標，> 6 mmHg提示需增加CO，而且該指標同樣是判斷預(yù)后的重要指標。挑戰(zhàn)在于各種療法是如何基于 PCO2gap影響預(yù)后的。
乳酸： 乳酸> 2 mmol/L作為休克狀態(tài)，推薦連續(xù)監(jiān)測。但乳酸的影響因素比較多（略），挑戰(zhàn)在于在連續(xù)監(jiān)測以及評價治療反應(yīng)方面我們需要更精確的指南。
總之，大循環(huán)的復(fù)蘇需要利用多種標志物的多模式方法，以確定理想的MAP和充分的DO2，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)在于確定這些變量的目標值！ 2. 最適的液體復(fù)蘇
在液體復(fù)蘇的臨床實踐中，無論是啟動點（trigger）、復(fù)蘇液體類型、復(fù)蘇量、輸液速度、目標值以及安全閾值都存在爭議。液體復(fù)蘇的多與少均與不良預(yù)后有關(guān)，而嚴格限液冊策略也未增加不良預(yù)后，所以目前的挑戰(zhàn)之一就是應(yīng)更好地確定液體復(fù)蘇的啟動點（trigger）。
液體反應(yīng)性應(yīng)以動態(tài)指標（PPV、SVV、PLR和呼吸期末阻塞試驗end-expiratory occlusion test.）為參考，挑戰(zhàn)之處在于這些指標并非總是適用的。
基于外周低灌注的改善、缺乏液體反應(yīng)性或不耐受的指征可停止液體復(fù)蘇。挑戰(zhàn)在于如何在床旁對液體的收益與風險進行評價。
盡管是應(yīng)該用最少的液體達成補液治療目標，應(yīng)該確定實施液體反應(yīng)試驗最佳的方式。而補液類型，目前看合成膠體的問題頗多，而只有天然膠體適合多種情況；緩沖晶體鹽似乎好于生理鹽水，但并不確定。
最適液體治療的選擇還有一個最好的辦法，就是減少毛細血管滲漏！APC、adrenomedullin, alkaline phosphatase,及selepressin 等在實驗中均已顯示阻礙膿毒癥相關(guān)的滲透性增加的潛力。
3. 縮血管藥物
去甲腎上腺素仍是一線推薦，但高劑量下其反應(yīng)性也會下降且副作用增加，替代的藥物包括：adrenaline, dopamine, phenylephrine, vasopressin, terlipressin, selepressin, angiotensin II和methylene blue等非兒茶酚胺藥物（下表），但與去甲腎比較無生存收益的優(yōu)勢。
大多數(shù)縮血管藥物的最有效和安全劑量并不清楚。 對于血管內(nèi)容量缺失的患者，所有的縮血管藥物的副作用的風險都會增加。不幸的是如何評估血管內(nèi)容量是絕大的挑戰(zhàn)，而且不適當?shù)氖褂每s血管藥物的風險也會增加。 不少研究發(fā)現(xiàn) vasopressin, selepressin,及angiotensin II 能夠增加 MAP并減少去甲腎的用量。Vasopressin 與 angiotensin II可能有益腎功，vasopressin可能減少房顫發(fā)生率，問題是這些藥物改善血流動力學(xué)參數(shù)的同時并未改善病死率，由此影響其應(yīng)用的合理性。 縮血管藥物的主要目的是改善組織灌注，問題是除了其對全身血流動力學(xué)的影響之外，在不同臟器中其對局部血流以及微循環(huán)灌注的影響是有不同效應(yīng)的. 在血管擴張性休克休克中，不同類型縮血管藥物是否存在多模式應(yīng)用的價值？以避免單藥高劑量使用毒性。 縮血管藥物理想的撤離策略何在？多種藥物使用時，哪種先撤？有無加速撤離策略？
4.強心藥(Inotrope)：何時與和何種藥物？
第一個挑戰(zhàn)是哪些患者能從強心藥中受益？超聲也許是用藥前合適的選擇，排除各種混雜因素，（心臟）收縮性顯著降低的患者最有可能受益。 第二個挑戰(zhàn)是何種強心藥：指南推薦中對多巴酚丁胺的推薦意見證據(jù)不足，推薦強度不高，且意見中的”充分的液體負荷“其標準不詳，等于沒說；左西孟旦的RCT失敗了，但該研究可能遺漏了室性心功能障礙者，這部分病人是有可能受益的。米力農(nóng)和其他磷酸二脂酶抑制性強心藥不推薦。
可見強心藥物的應(yīng)用還是應(yīng)基于個體化（注：感覺也是廢話，不過原文能提供了使用強心藥物的路線圖，如下圖），最大的挑戰(zhàn)在于目前沒有試驗支持或拒絕強心藥物
5. β阻滯劑的地位？
所有關(guān)于膿毒癥應(yīng)用beta-blockers的證據(jù)還都是實驗性的。挑戰(zhàn)在于挑選可能從beta-blockers收益的患者，超聲心動圖有助于選擇用藥后CO不下降的患者，即可能收益的患者；但最佳的指標還未確定。 6. 微循環(huán)為目標的治療（Microcirculation?targeted therapy）？ 以此為目標的治療的挑戰(zhàn)在于： 盡管顯微鏡下微循環(huán)監(jiān)測是金標準，但其無法連續(xù)監(jiān)測；而且還需相應(yīng)的替代標志物。 在何處監(jiān)測微循環(huán)？舌下監(jiān)測代表不了內(nèi)臟和腎臟的灌注； 干預(yù)措施應(yīng)該是復(fù)張微循環(huán)而不是增加已灌注血管的流量（the intervention should recruit the microcirculation rather than further increasing flow in already perfused vessels）. 最后，以微循環(huán)復(fù)張為目的的策略能否改善預(yù)后并不清楚，缺乏臨床試驗和證據(jù)。
7. 激素：君在何處（quo vadis）?
激素的使用可能還要基于疾病嚴重度和遺傳學(xué)為靶向，其療效決定于劑量和時機。激素更可能與其他治療協(xié)同作用（例如fludrocortisone,vasopressin, ascorbic acid, thiamine) 。基于作者們不完全的理解，還應(yīng)該繼續(xù)進行臨床研究，重要的是還應(yīng)該考察激素對康復(fù)、生活質(zhì)量以及經(jīng)濟學(xué)的影響。 
8. 其他治療的地位？ HVHF及血漿濾過吸附 (CPFA)：證據(jù)均不足，甚至是隱形的，部分研究因招募患者的問題而終止(NCT02335723)。最大的挑戰(zhàn)就在與這些治療在清除細胞因子的同時未能帶來生存率的改善?？赡茉跁r機、劑量和持續(xù)時間以及針對的亞組患者方面都需要斟酌。此外還要注意這些治療的高有創(chuàng)性。
維生素C：提及了Marik PE的研究，但其為小樣本、回顧性非隨機的研究，所以期待吧——VICTAS study, 招募2000例膿毒癥患者(NCT03509350).
9. 感染性休克對抗菌藥物水平的影響
按照指南的推薦實際感染性休克并未達到最是的抗菌藥物劑量，挑戰(zhàn)在于在避免劑量不足時還要防止過量產(chǎn)生的毒副作用。 首先的挑戰(zhàn)是如何提供適當?shù)呢摵蓜┝俊；跐饽摱景Y時分布容積的增加，目前確認出事的大劑量負荷是需要的——達到標準劑量的1.5倍！ 第二個挑戰(zhàn)是要知道給多少，特別是特殊體重的，以及大劑量負荷能否造成毒性。峰濃度達到10 × MIC是需要的；多數(shù)毒性與谷濃度有關(guān)。多數(shù)專家建議即使在腎功不良時在治療開始時給予1-2次大劑量用藥。這么做的挑戰(zhàn)就在于在不同的分布容積和清除率的情況下既要達到峰濃度。也要最小化谷濃度。 在負荷劑量之后，下一個挑戰(zhàn)是對后續(xù)劑量的最優(yōu)化，尤其是藥物清除率成為關(guān)鍵的問題——這是因為膿毒癥患者的清除率增加（augmented renal clearance (ARC)）或其他原因?qū)е虑宄实牟▌印Ｎ覀兛梢韵胂袼姆N不同類藥物的腎臟清除情況，每種藥物都需要不同劑量以便腎臟代謝：β內(nèi)酰胺、氨基糖甙類、糖肽類或粘菌素類（下圖）。
10. 中低收入國家（LMIC）怎么辦？ 血流動力學(xué)管理、生命支持以及ICU床位、還包括抗菌藥物供應(yīng)、機械通氣以及RRT等在中低收入國家的可獲得性都有問題。而監(jiān)測的工具，包括液體反應(yīng)性評估均缺乏，因此臨床指標，例如尿量、神志水平、CRT等就為評價外周組織灌注提供了廉價的選擇。但均為非特異性，有效性需要確認。 近期在拉丁美洲完成的、基于乳酸和CRT的兩種復(fù)蘇策略的對照研究——ANDROMEDA-SHOCK Study(NCT03078712)或可為解決上述問題提供線索。超聲心動圖也蠻有吸引力，但其可獲得性及人員培訓(xùn)也各有差異。 液體治療在缺乏氧合監(jiān)測以及機械通氣的場所也極具挑戰(zhàn)性，固化復(fù)蘇劑量的做法可能是有害的，這些地方確定啟動復(fù)蘇以及確定安全界限都是關(guān)鍵點！某些意見建議按照70ml/kg補液，不論血壓是否恢復(fù)，一直補到出現(xiàn)肺水腫的征象——這個論點能否普及顯然存在缺陷，而且也不能推廣到其他情況。 LMIC的主要問題還不僅是缺乏資金，關(guān)鍵的問題還包括人員的培訓(xùn)、臨床實踐與相關(guān)專業(yè)知識的鴻溝與變異，還有流行病學(xué)資料與臨床數(shù)據(jù)的缺失。所以在資源匱乏時，聰明的辦法是既要尊重當?shù)氐呐R床實踐、也要根據(jù)當?shù)厍闆r設(shè)定所研究問題的優(yōu)先性，在必要的資金支持下建立研究的能力，這都是關(guān)鍵點（不錯嘛?。?。
結(jié)論： 盡管文獻以及指南已經(jīng)提供了重要的信息，但當代感染性休克的治療還是存在許多重大的挑戰(zhàn)（下表）。未來的研究可能會在某些領(lǐng)域提供更為清晰的指導(dǎo)（例如激素、輸液類型和劑量、補充治療），患者仍然需要在仔細的評估之下進行個體化的治療。尤其是存在不明確之處時（評價補液以及強心劑的收益與風險）。這些挑戰(zhàn)將在考察個體化治療的隨機研究中獲得最佳的證據(jù)。 表 治療感染性休克諸多挑戰(zhàn)的潛在結(jié)局措施   
轉(zhuǎn)載自 “重癥微通社”
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