生物科學(xué)研究在廣度和嘗試上飛速發(fā)展，導(dǎo)致傳統(tǒng)的學(xué)科界限日趨模糊，并不斷衍生和分化出新的學(xué)科。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)（neuroimmunoendocrinology）的形成和建立即是如此。此學(xué)科橫跨神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等三大系統(tǒng)，集中探討系統(tǒng)間的多重往返聯(lián)系及其生理或病理意義，著重研究系統(tǒng)間的信息交流和影響因素。本章擬簡述神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的歷史發(fā)展，神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌相關(guān)疾病實(shí)例，以及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展前景。

第一節(jié)　神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展簡史

人類有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)和或內(nèi)分泌系統(tǒng)影響機(jī)體免疫功能的感性認(rèn)識(shí)由來已久。古希臘醫(yī)生Galen曾注意到憂郁的婦女較樂觀的女生易罹患癌癥。祖國醫(yī)學(xué)對(duì)七性（喜、怒、衷、思、悲、恐、驚）致病也早有直覺和經(jīng)驗(yàn)性的描述，提示情緒因素至少可部分地影響機(jī)體的抗病能力特別是免疫力，從而加速或延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展。西方醫(yī)學(xué)的許多早期觀察均說明應(yīng)激性刺激可導(dǎo)致疾病或促進(jìn)發(fā)病。直至1919年，Ishigami的工作才為以上的經(jīng)驗(yàn)積累提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。他發(fā)現(xiàn)在慢性結(jié)核病患者，情感挫折可明顯削弱機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的咸噬能力，并提出情緒性應(yīng)激可導(dǎo)致免疫抑制。繼后，受巴甫洛夫?qū)W說的影響，Metalnikov等于1924年證明，經(jīng)典式條件反射可改變免疫反應(yīng)，說明免疫系統(tǒng)亦接受神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)中樞的有力影響。這一事實(shí)得到反復(fù)證實(shí)，并已成為心理神經(jīng)免疫學(xué)（psychoneuroimmunology）重要研究領(lǐng)域。1936年，Selye分析了一系列傷害性刺激對(duì)機(jī)體的影響，發(fā)現(xiàn)諸如缺氧、冷凍、感染、失血、中毒和情緒緊張等均可引起腎上腺皮質(zhì)肥大，胸腺萎縮，外周血中淋巴細(xì)胞減少等變化，他將這群征候稱為“應(yīng)激”（sterss），并確定這些變化系由腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多所致，由此證明了內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。嗣后，不斷有報(bào)道描述神經(jīng)精神因素及內(nèi)分泌因素對(duì)免疫功能、免疫性疾病和腫瘤的影響。本世紀(jì)五十年代以后，由于中樞毀損方法在神經(jīng)生理學(xué)研究中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)某些中樞神經(jīng)核團(tuán)或區(qū)域參與對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，如可改變外周血中單核細(xì)胞吞噬能力及循環(huán)血中抗體深度等。1972年蘇聯(lián)學(xué)地得Korneva等發(fā)現(xiàn)機(jī)體接受抗原刺激后，腦內(nèi)某些區(qū)域神經(jīng)元放電發(fā)生改變。瑞士學(xué)者Besedovsky等實(shí)驗(yàn)也得到類似結(jié)果。與此相近，神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)也因下丘腦促垂體激素釋放或釋放抑制激激素如促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin-erleasing hormone,TRH）、促黃體生成素釋放激素（luteinzing-hormonereleasing hormone,LHRH）、生長抑素（somatostatin,SS）的分離、純化和鑒定，進(jìn)一步證明應(yīng)激是一典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，而應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響自然應(yīng)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控結(jié)果。然而，這一時(shí)期與神經(jīng)、免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的工作總體處于低潮，因免疫學(xué)家們更關(guān)注的是免疫系統(tǒng)的內(nèi)部調(diào)節(jié)和機(jī)制，且許多免疫現(xiàn)象和過程可在離體條件下重現(xiàn)，故主觀上忽視了神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)在免疫學(xué)中的作用和地位。另一方面，神經(jīng)生理學(xué)家和神經(jīng)生物學(xué)家們也僅關(guān)注神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能及突觸傳遞等課題而無暇它顧，同時(shí)在客觀上也受技術(shù)條件及各學(xué)科發(fā)展深度的限制。

進(jìn)入八十年代后，由于技術(shù)方法的進(jìn)步和新的學(xué)說和理論的問世，神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)間的關(guān)系探討進(jìn)入一個(gè)新的階段，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)漸趨成形，這主要基于下述事實(shí)：

（1）眾多的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及激素于在體和離體條件下可影響免疫細(xì)胞及免疫應(yīng)答的各環(huán)節(jié)。

（2）免疫細(xì)胞上及胞內(nèi)有多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽或激素的受體的表達(dá)。

（3）免疫細(xì)胞可合成某引起神經(jīng)肽或激素。

（4）神經(jīng)細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞均可合成及分泌免疫分子（如細(xì)胞因子等），且細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)分泌影響亦極為廣泛。

（5）神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)間存在雙向往返的反饋聯(lián)系。

（6）許多臨床疾病的發(fā)生和發(fā)展與神經(jīng)免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間的交互作用密切相關(guān)。

圍繞神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)間交互影響，還有眾多名詞術(shù)語從不同的角度加以反映，如神經(jīng)免疫學(xué)（neuroimmunology）,心理神經(jīng)免疫學(xué)（psychoneuroimmunology），行為免疫學(xué)（behavioral immunology）,免疫精神病學(xué)（immunopsychiatry），神經(jīng)免疫發(fā)生（neuroimmunogene-sis）,神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)（neuroimmunomodulation）等，Blalock提出的“神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)”，因精神心理活動(dòng)是神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)主功能，精神疾患的發(fā)生有深刻的神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)，且以上各術(shù)語的共同基礎(chǔ)是神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)間的交互作用，即為“神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”（neuroimmunoendocrine network）。

迄今，已有幾部神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)專著問世，已舉辦了數(shù)屆神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)的國際會(huì)議，出版了兒種國際性雜志如Journal of Neuroimmunology,Brain Behav Imm等，每年有眾多論文發(fā)表，并散見于各相關(guān)領(lǐng)域。此領(lǐng)域的研究工作在美國、加拿大、瑞士、日本、前蘇聯(lián)及東歐一些國家廣泛開展，較知名的研究者有Ader,Blalock,Sharp,Dinarello,Fontana,Besedovsky,Berczi等。我國的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌研究工作也有了一定的基礎(chǔ)，較有系統(tǒng)性的工作始于八十年代中期，較系統(tǒng)從事此領(lǐng)域研究的北京醫(yī)科大學(xué)、白求恩醫(yī)科大學(xué)等，零散的工作遍及許多省市醫(yī)學(xué)院校和科研單位。相信這門新興學(xué)科在我國能引起文學(xué)注意并取得發(fā)展。

第二節(jié)　神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系

一、神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特性和共性比較

高等動(dòng)物的機(jī)體是由諸多系統(tǒng)的機(jī)組合而成的結(jié)構(gòu)和功能性整體。這些系統(tǒng)可粗略分為二類：一類主要執(zhí)行著機(jī)體的營養(yǎng)、代謝及生死等基本生功能，包括血液循環(huán)、呼吸、消化及泌尿生殖等系統(tǒng)；而廣泛分布的神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌三大系統(tǒng)則起著調(diào)節(jié)上述各系統(tǒng)的活動(dòng)，參與機(jī)體防御及控制機(jī)體的生長和發(fā)育等重要作用，從而構(gòu)成另一類樞紐性系統(tǒng)。此三大系統(tǒng)除各具有獨(dú)特而經(jīng)典的內(nèi)容外，尚有下述方面可資相互比較。

1.三大系統(tǒng)與種系發(fā)生和個(gè)體發(fā)育　以種系發(fā)生的觀點(diǎn)而言，神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)的區(qū)分和定義是局限于多細(xì)胞生物的。然而這三大系統(tǒng)共同的基本功能，即信息的傳遞和感受，卻可在原核生物中有雛形體現(xiàn)，例如，Stock等的工作表明，大腸桿菌細(xì)胞膜上有膜受體蛋白質(zhì)構(gòu)成的化學(xué)感覺系統(tǒng)，經(jīng)4個(gè)蛋白質(zhì)成份而將相關(guān)信息傳入胞內(nèi)，并借助這些蛋白的磷酸第過程，完成信息的儲(chǔ)存記憶和對(duì)其的反應(yīng)，如細(xì)菌的化學(xué)趨化等過程。阿米巴滋養(yǎng)體的吞噬活動(dòng)，既是其攝食方式，亦可視為非特異性免疫的較早范例。此外，單細(xì)胞生物如梨形四膜蟲，粗糙鏈孢霉菌及煙曲霉菌中均含有胰島素樣物質(zhì)，但其功能意義尚不清楚。一般變?yōu)?，神?jīng)元最先在二胚層動(dòng)物水螅的胚層間出現(xiàn)。這些事實(shí)提示，三大系統(tǒng)的種系進(jìn)化可能是不同步的。自個(gè)體發(fā)生的角度而論，末受精雞卵內(nèi)即含有胰島素，而爪蟾卵母細(xì)胞中除含有胰島素及其mRNA外，尚有TGF-β及FGF的mRNA表達(dá)，編碼TGF-α、TGF-β及PDGF的mRNA亦可在小鼠胚泡中檢測出，且著床前的小鼠胚胎中還有胰島素受體及IGF-I受體的分布。神經(jīng)系統(tǒng)的個(gè)體形成似晚于免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)。神經(jīng)免疫內(nèi)泌間的交互影響也有淵遠(yuǎn)的進(jìn)化過程，如曼氏裂體血蟲中含POMC相關(guān)的mRNA，且Mytilus edulis的血細(xì)胞可生成腦啡肽并受其影響，這種生物的血淋巴細(xì)胞可接受ACTH的調(diào)控。Cooper等人比較性地研究了蝸牛、蟾蜍、魚和許多哺乳動(dòng)物的免疫功能，發(fā)現(xiàn)許多低等動(dòng)物的免疫細(xì)胞均有自分泌現(xiàn)象，并可釋放阿片肽，且后者可影響這些細(xì)胞的功能。

2.三大系統(tǒng)分布、作用途徑和范圍　從分布和作用途徑及范圍來看，三大系統(tǒng)在體內(nèi)均系廣泛分布，但神經(jīng)系統(tǒng)有以突觸為中介的結(jié)構(gòu)連續(xù)性，并可借其分枝支配各種組織和器官，包括內(nèi)分泌組織和細(xì)胞，長期認(rèn)為垂體前葉無直接神經(jīng)支配的觀點(diǎn)目前已被推翻。免疫組織亦是如此，甚至小腸壁集合淋巴小結(jié)也發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)末梢分布。所以，廣義上講，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)可視為反射弧的傳出環(huán)節(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞主要由神經(jīng)纖維上的動(dòng)作電位及化學(xué)性和電突觸來實(shí)現(xiàn)，而內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的信息傳遞更多是由體液運(yùn)輸完成的，后者還依賴于免疫細(xì)胞的循環(huán)而行使其細(xì)胞和體液免疫功能。Blalock還將免疫細(xì)胞的經(jīng)體液轉(zhuǎn)送稱為“流動(dòng)的腦”。近年有人系統(tǒng)地研究了白細(xì)胞胞膜上的離子通道和電活動(dòng)，這較好地體現(xiàn)了神經(jīng)元、內(nèi)分泌細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的相似性。

從內(nèi)外環(huán)境條件變動(dòng)構(gòu)成的刺激性質(zhì)分析，理化，生物及心理因素均可以直接或間接的方式影響此三大系統(tǒng)的功能狀態(tài)，但它們的適宜刺激卻明顯不同，如角摸刺激僅能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)。然而此三大系統(tǒng)的反應(yīng)本質(zhì)均可視為阻尼性振蕩過程，即減少或消除刺激所造成的影響，在某些情況下可為共振性質(zhì)。

3.三大系統(tǒng)的某些共性　神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)在信息分子和細(xì)胞表面標(biāo)志、信息儲(chǔ)存和記憶、周期性變化、正負(fù)反饋調(diào)節(jié)性機(jī)制以及與性別和衰老的關(guān)系等方面都有不同的程度的相似之處。

（1）信息分子和細(xì)胞表面標(biāo)志：愈趨增多的證據(jù)表明，這三大系統(tǒng)可共享信息分子及其受體。表現(xiàn)為大多數(shù)神經(jīng)肽、激素及免疫因子可分別在神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌組織內(nèi)合成或釋放，這已在轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工、儲(chǔ)存和釋放等多重水平上得到證實(shí)。不僅如此，神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌細(xì)胞的標(biāo)志分子也呈重疊分布，如，Thy-1糖蛋白是嚙齒動(dòng)物胸腺細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的表面標(biāo)志，嗜鉻顆粒蛋白（chromogranins）是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種分泌性蛋白質(zhì)標(biāo)記物，而在脾、淋巴結(jié)、胸腺等淋巴器官中也有此蛋白的存在；淋巴細(xì)胞可結(jié)合嗜神經(jīng)病毒，同樣，嗜淋巴病毒亦可攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如人T細(xì)胞嗜淋巴病毒Ⅲ（AIDS相關(guān)病毒）可選擇性傷害輔助-誘導(dǎo)T細(xì)胞，并能引起腦器質(zhì)性病變，提示神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的相近。免疫細(xì)胞表面的MHCI及Ⅱ類抗原分子也可在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及垂體前葉濾泡星形細(xì)胞膜上表達(dá)。另外激活的人T細(xì)胞也能合成神經(jīng)細(xì)絲（neurofilament）。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白S-100不但存在于垂體濾泡星形細(xì)胞中，也出現(xiàn)胸腺的樹突狀細(xì)胞內(nèi)。

（2）信息儲(chǔ)存和記憶：從信息儲(chǔ)存記憶的角度考察，神經(jīng)系統(tǒng)借助感官可存儲(chǔ)和記憶外界信息，免疫系統(tǒng)則在抗原識(shí)別等方面表現(xiàn)出記憶功能，但神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)記憶的分子機(jī)制有何異同，尚不清楚。內(nèi)分泌系統(tǒng)似科不具備某種形式的記憶功能。

（3）周期性變化：與其它系統(tǒng)類似，神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)都具有周期性變化，如睡眠、多種神經(jīng)肽及激素的分泌節(jié)律等。在免疫系統(tǒng)，也已證實(shí)小鼠的外周血中和脾內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目有明顯的晝夜節(jié)律，其變化與小鼠活動(dòng)規(guī)律相一致，表現(xiàn)為白晝降低，夜晚上升。這一變化系由腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌所介導(dǎo)的。因去腎上腺小鼠無此節(jié)律，給強(qiáng)的松可壓抑此節(jié)律性波動(dòng)。在人類，T細(xì)胞、B細(xì)胞等均具有周其性波動(dòng)，即晝降夜升，并與血漿中皮質(zhì)醇水平呈反變趨勢。在魚類等變溫動(dòng)物的外周血中，淋巴細(xì)胞數(shù)目于冬季最低而在夏季達(dá)高峰，淋巴細(xì)胞亞群也有類似變化。爬行類動(dòng)物免疫系統(tǒng)的季節(jié)性活動(dòng)突出體現(xiàn)在免疫細(xì)胞存活率、抗體滴度、溶血斑形成細(xì)胞（PFC）數(shù)目及E玫瑰花形成數(shù)目。這些周期性現(xiàn)象似起源于機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌節(jié)律活動(dòng)，尤其是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系以性腺和松果腺的功能活動(dòng)。起源于免疫反應(yīng)自身的周期性變化尚較少報(bào)道。

（4）正負(fù)反饋調(diào)節(jié)性機(jī)制：神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)各自內(nèi)部均存在正負(fù)反饋性調(diào)節(jié)機(jī)制，由此各系統(tǒng)的功能活動(dòng)更趨協(xié)調(diào)、準(zhǔn)確而精細(xì)。在病理?xiàng)l件下，某些反饋機(jī)制可引起機(jī)體較嚴(yán)重的損傷，如超敏反應(yīng)等。

（5）與性別和衰老的關(guān)系：性別差異和衰老性變化亦可體現(xiàn)在此三系統(tǒng)的各主要方面。性別差異主要是遺傳因素和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的性腺軸系造成的，而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的影響。人及各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫機(jī)能均有明顯的性別差異，包括體液免疫和細(xì)胞免疫的諸方面，如血漿中Ig水平、細(xì)胞免疫的各種參數(shù)，對(duì)自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤發(fā)生的易感性等。與雄性小鼠相比，雌性小鼠脾細(xì)胞在ConA作用下分泌更多的IL-2，而預(yù)先用Ag致敏的脾中APC細(xì)胞（抗原提呈細(xì)胞）所誘發(fā)的再次免疫應(yīng)答也以雌鼠為強(qiáng)。雄激素水平變動(dòng)可影響這一反應(yīng)。雌性小鼠的胸腺中糖皮質(zhì)激素受體含量亦高，并可受雄激素的負(fù)性調(diào)控。久已清楚的是全身性紅斑狼瘡（SLE）患者約90%為女性，且雌激素增多可加重這一自身免疫性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎亦有類似情況。另外，男性易產(chǎn)生免疫耐受現(xiàn)象。衰老可引起從多的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，如GH分泌減少，垂體前葉對(duì)下丘腦激素的反應(yīng)性降低，靶腺對(duì)垂體激素及外周靶組織對(duì)激素的反應(yīng)性也呈下降趨勢。同樣，衰老也可涉及免疫系統(tǒng)，突出的是胸腺萎縮，這可能是GH及甲狀腺激素分泌異常所致。除此，衰老動(dòng)物對(duì)外來抗原的反應(yīng)能力減弱，而自身免疫反應(yīng)常出現(xiàn)或加重，也影響到T細(xì)胞、Mφ細(xì)胞，使其生成IL-6和TNF-α能力降低。衰老小鼠某些T細(xì)胞亞群在激活后表達(dá)的IL-2R數(shù)目較少，這可能與T細(xì)胞受刺激后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)。

二、神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系

機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)可抽象地以集合概念表明，則神經(jīng)，免疫和內(nèi)分泌三系統(tǒng)間的關(guān)系可以圖10-1中的集合群表示。其中三個(gè)集合兩兩重疊處可分別代表神經(jīng)（N）與免疫（I），免疫（I）與內(nèi)分泌（E）及神經(jīng)（N）與內(nèi)分泌（E）間的共同范疇，而三重疊部應(yīng)視為神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌的共同內(nèi)容（NIE）。集合間各有種組合方式可羅列如表10-1和圖10-2。

圖10-1 神經(jīng)（N）、免疫（I）和內(nèi)分泌（E）系統(tǒng)的關(guān)系

圖10-2 N、I、E間作用方式

由表10-1可見，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)（NIE）與神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)（NE）、神經(jīng)免疫學(xué)（NI）和免疫內(nèi)分泌學(xué)（IE）相比，涉及更為復(fù)雜的系統(tǒng)間影響和作用。內(nèi)內(nèi)涵廣泛，并以NE、NI和IE間的聯(lián)系為基礎(chǔ)。系統(tǒng)間作用方式，既有直接和間接之分，亦要同時(shí)和先后之別，系統(tǒng)間交互作用的性質(zhì)可為增強(qiáng)、減弱、修飾、允許或協(xié)同，借變頻、變時(shí)和變力等方式體現(xiàn)。系統(tǒng)間作用的屬性，可有生理和病理性之分，是質(zhì)和量的互變過程。上述關(guān)系圖示為二維描述，實(shí)際應(yīng)為立體過程，結(jié)合時(shí)間變量，則三大系統(tǒng)間的交互影響即為四維圖象，這難以直觀圖示。

鑒于目前描述神經(jīng)，免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間關(guān)系的術(shù)語較多且易混淆，缺乏統(tǒng)一性，故應(yīng)確定術(shù)語的范疇及相互關(guān)聯(lián)系，以決定相應(yīng)學(xué)科內(nèi)容及領(lǐng)域。下述考慮似有助于澄清此問題。

（1）在現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)的理論體系中，“內(nèi)分泌”概念應(yīng)包括內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌等方式；而激素的內(nèi)涵亦大為增加，諸如局部激素、循環(huán)激素、神經(jīng)激素等，而許多免疫因子如淋巴因子和單核因子等均符合激素的標(biāo)準(zhǔn)；嚴(yán)格地講，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)既與內(nèi)分泌系統(tǒng)有種種區(qū)別，又有諸多共性，這也是系統(tǒng)間相互影響的基礎(chǔ)。

表10-1 N、I、E間的作用和聯(lián)系方式及相應(yīng)學(xué)科劃分

(2)細(xì)胞免疫和體液免疫是借助于血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或組織液而進(jìn)行和實(shí)現(xiàn)的生理過程，而神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控也最終由循環(huán)血液或組織液完成，故在此交匯路途上難免發(fā)生交叉性影響和作用。所以神經(jīng)內(nèi)分泌或免疫內(nèi)分泌聯(lián)系在活體內(nèi)必將受到免疫或神經(jīng)源性因素的影響。

（3）已研究的神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域和內(nèi)容，絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)有內(nèi)分泌因素或成份的參與。

（4）精神和心理活動(dòng)以及行為的共同基礎(chǔ)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)功能活動(dòng)，由此可把精神神經(jīng)免疫學(xué)（psychoneuroimmunology）及行為神經(jīng)免疫心理學(xué)(behaviouralneuroimmunololgy)劃入神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)(neuroimmunoendocrinology)，作為其重要的分支學(xué)科。

綜上所述，用《神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)》這一名稱可較貼切地包涵三大系統(tǒng)間的交互作用和多重聯(lián)系，并可將此學(xué)科內(nèi)容進(jìn)一步劃分為數(shù)門子學(xué)科（如上述）。隨著研究的深入，可望將神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的大部分內(nèi)容納入這一學(xué)科。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)可直接引用神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)的相關(guān)概念和理論，其研究方法應(yīng)是跨學(xué)科的，研究工作應(yīng)采用多重指標(biāo)，全面觀察，對(duì)相關(guān)臨床問題的考察，更應(yīng)從多方面入手，分清主次矛盾，并應(yīng)考慮與其它系統(tǒng)的聯(lián)系和影響，以期在不同水平上全面而完整地反映機(jī)體的真實(shí)生理過程。

第三節(jié)　神經(jīng)和內(nèi)分泌（或神經(jīng)內(nèi)分泌）系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控

神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)中一重要方面是神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)（或神經(jīng)內(nèi)分泌）對(duì)免疫功能的調(diào)控。廣義上講，所有的內(nèi)分泌功能均受神經(jīng)系統(tǒng)的直接或間接支配，故神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)可以神經(jīng)內(nèi)分泌表示。神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)免疫系統(tǒng)的影響是由激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)的作用所實(shí)現(xiàn)，體現(xiàn)于一些典型的生理過程或?qū)嶒?yàn)過程中，如應(yīng)激、妊娠、哺乳或條件性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生等。

一、神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)免疫功能調(diào)控的生物學(xué)基礎(chǔ)

（一）免疫組織及器官上的神經(jīng)支配

淋巴組織和淋巴器官具有神經(jīng)去配是久已周知的事實(shí)，這些神經(jīng)纖維伴隨血管穿過被膜而進(jìn)入淋巴組織，其性質(zhì)為交感或副交感神經(jīng)纖維。近年大量工作表明，支配中樞和外周淋巴器官的神經(jīng)含有眾多肽能神經(jīng)纖維。

1.髓髓　脊神經(jīng)中的內(nèi)臟纖維伴骨動(dòng)脈經(jīng)滋養(yǎng)孔進(jìn)入骨髓，支配骨髓內(nèi)血管及實(shí)質(zhì)，與細(xì)胞關(guān)系密切。這些纖維包括有髓和無髓纖維，其中有P物質(zhì)（substance P,SP）肽能神經(jīng)纖維。

2.胸腺　作為中樞免疫器官和內(nèi)分泌器官，胸腺可接受膈神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配，其中交感神經(jīng)纖維來源于頸胸段交感神經(jīng)鏈，而副交感纖維來源于迷走神經(jīng)。用免疫組織化學(xué)逆行追蹤法證實(shí)，支配胸腺的迷走神經(jīng)纖維發(fā)自延髓的面后核、穎核、迷走神經(jīng)背核等核團(tuán)，并接受網(wǎng)狀系統(tǒng)的傳入沖動(dòng)，與高級(jí)中樞間構(gòu)成多突觸聯(lián)系。這些迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元含有高腦啡肽（leucine-enkephalin,L-ENK）和生長抑素（SS）。在發(fā)育早期，迷走神經(jīng)纖維即分布于胸腺，進(jìn)而形成神經(jīng)網(wǎng)。這些神經(jīng)纖維隨腺體的發(fā)育、成熟和衰退而變化。交感和副交感神經(jīng)纖維在皮質(zhì)中成叢分布，游離末梢進(jìn)入髓質(zhì)，與各種細(xì)胞相比鄰。血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related polypeptide,CGRP）及神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y,NPY）陽性的神經(jīng)分布于大鼠胸腺血管周圍，小葉間結(jié)締組織及皮質(zhì)和髓質(zhì)的實(shí)質(zhì)內(nèi)。被膜中有SP及CGRP陽性纖維和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）能神經(jīng)纖維分布，并有分支穿插于胸腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞間，與肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞關(guān)系密切。已發(fā)現(xiàn)NPY亦共存于NE能神經(jīng)末梢中。這些事實(shí)說明胸腺的結(jié)構(gòu)和機(jī)能可受交感和副交感神經(jīng)活動(dòng)的影響。一般認(rèn)為交感神經(jīng)興奮可減弱免疫機(jī)能，而副交感神經(jīng)興奮則作用相反。

3.脾　來自腹腔神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)形成脾神經(jīng)沿脾門入脾，迷走神經(jīng)伴動(dòng)脈入脾，進(jìn)入脾實(shí)質(zhì)白髓的小動(dòng)脈樹，與淋巴細(xì)胞關(guān)系密切，尤其在白髓和紅髓的交界處。大鼠脾臟白髓中央動(dòng)脈及其分支上有NPY，甲硫氨酸腦啡肽（methionine-enkephalin,M-ENK）縮膽囊素（cholecystokinin,CCK）和神經(jīng)降壓素（neurotensin,NT）陽性神經(jīng)纖維分布，僅少數(shù)進(jìn)入實(shí)質(zhì)。貓脾臟血管中亦含有NPY、SP及VIP免疫陽性神經(jīng)纖維。已發(fā)現(xiàn)NPY與NE共存。這種纖維主要見于脾臟被膜和小梁部位的血管。另外酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase,TH）陽性神經(jīng)末梢可與脾淋巴細(xì)胞形成突觸聯(lián)系。

4.淋巴結(jié)　在淋巴結(jié)的包膜下及包膜內(nèi)，可見乙酰膽鹼（acetylcholine,ACh）能神經(jīng)纖維，而NE能神經(jīng)進(jìn)入淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)中，繞周邊血管成叢分布，少許在實(shí)質(zhì)中游離。在淋巴結(jié)的門部、被膜下、皮質(zhì)與髓質(zhì)交界及髓質(zhì)和副皮質(zhì)區(qū)有SP、VIP、NPY、CGRP等肽能神經(jīng)纖維的分布。

5.淋巴管　交感和副交感神經(jīng)纖維支配淋巴管，并有區(qū)域性特點(diǎn)。另外，腸壁粘膜下層的淋巴小結(jié)或Peyer氏結(jié)與粘膜免疫密切相關(guān)，并受SP肽能神經(jīng)纖維的支配。SP肽能神經(jīng)纖維還存在于腸絨毛中央乳糜管周圍，后者還有ACh能神經(jīng)纖維分布。

以下上事實(shí)說明，免疫組織和器官受到交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和肽能神經(jīng)纖維的支配，從形態(tài)上體現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的直接影響，這種神經(jīng)支配可以突觸方式和非典型突觸兩種方式，即“線性傳導(dǎo)”和“體積性傳導(dǎo)”，后者應(yīng)視為神經(jīng)纖維末梢的旁分泌現(xiàn)象。至于整體條件下兩種方式何者為主，尚不知曉。神經(jīng)纖維對(duì)淋巴組織和器官的影響至少涉及以下幾方面：①血流調(diào)控；②淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟、移行和再循環(huán)；③細(xì)胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；④免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱及維持的時(shí)間等。

（二）免疫細(xì)胞上的受體分布

運(yùn)用藥理學(xué)方法、放射受體分析、放射自顯影、受體生化和受體分子生物學(xué)等技術(shù)，已在免疫細(xì)胞膜上或胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)眾多激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的特異性受體。

1.經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)受體

（1）腎上腺素受體：腎上腺素能受體可分為α和β兩型，并可再分為α₁、α₂和β₁及β₂型。已知胸腺和脾接受腎上腺素能纖維的支配，并發(fā)現(xiàn)在胸腺細(xì)胞和脾細(xì)胞膜上有β受體的分布。小鼠胸腺細(xì)胞β受體在胚胎期的親和力（Kd=2.2nM）高于成年鼠（Kd=8.0nM）。用β受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素刺激后，胎鼠胸腺細(xì)胞cAMP增高也更為明顯。小鼠淋巴細(xì)胞上β受體的Kd為1nM，結(jié)合位點(diǎn)數(shù)為500個(gè)/細(xì)胞。另有報(bào)道，用¹²⁵I標(biāo)記的受體拮抗劑進(jìn)行受體分析表明，小鼠淋巴細(xì)胞上受體為β₂亞型，其Kd=0.9nM，受體密度為3000個(gè)/細(xì)胞。用24株近交系小鼠進(jìn)行的受體分析表明，T和B細(xì)胞上β₂受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本相同，亦不受性別影響。

大鼠腹腔肥大細(xì)胞膜上有β受本分布，Kd為1.58±0.56nM，結(jié)合容量為4000±14000個(gè)/細(xì)胞，藥理學(xué)分析表明，這些β受體中83.5%為β₂，而16.5%為β₁亞型，且用IgE致敏或相關(guān)Ag刺激肥大細(xì)胞均不改變?chǔ)率荏w的特性。靜止的肥大細(xì)胞以β受體激動(dòng)劑刺激15秒，胞內(nèi)cAMP即有明顯的增多，但不影響IgE介導(dǎo)的組織胺的釋放。年輕大鼠的脾實(shí)質(zhì)細(xì)胞有β₂和β₂受體的共存。

家兔外周血淋巴細(xì)胞的β受體密度為3500左右/細(xì)胞，其Kd為0.35±0.18nM。

人外周血淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血小板上均有腎上腺素能受體。正常人和哮喘患者淋巴細(xì)胞上β受體密度有異，而受體親和力不變，服用β受體激動(dòng)劑可降低β受體密度，呈下調(diào)現(xiàn)象。正常自愿受試者每天服用terbutaline 6mg，7天后淋巴細(xì)胞上β₂受體數(shù)目減少42%。T和B淋巴細(xì)胞的受體參數(shù)無明顯差異。血小板上有α腎上腺素能受體，刺激其受體可促進(jìn)血小板聚集。人多形核白細(xì)胞及Mφ上有α₂受體的存在。另據(jù)新近報(bào)道，慢性感染患者外周血中單個(gè)核細(xì)胞的β₂受體密度與血清中可溶性IL-2受體的水平有關(guān)。

（2）多巴胺受體：小鼠和大鼠淋巴細(xì)胞膜有多巴胺受體，其Kd分別為4.8±0.2nM和1.9nM。小鼠B淋巴細(xì)胞上的受體密度為60000個(gè)/細(xì)胞，且多種抗多巴胺藥物均可抑制放射性配基與多巴胺受體的結(jié)合。

（3）ACh受體：以同位素標(biāo)記的M受體可見于小鼠脾淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞上，前者是的Kd為1nM，密度為200個(gè)/細(xì)胞，后者密度為400個(gè)/細(xì)胞。小鼠胸腺和家兔胸腺細(xì)胞的膽堿能受體為N型，可特異地結(jié)合銀環(huán)索毒素，提示胸腺的部分細(xì)胞可能起源于神經(jīng)嵴或神經(jīng)外胚層。骨髓干細(xì)胞膜上的ACh受體參與干細(xì)胞的激活。另外，Jurkat細(xì)胞株具有M3型的ACh受體，M3受體激活后細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度上升，這一效應(yīng)系PLC和IP3所介導(dǎo)的。Jurkat細(xì)胞膜上M3受體的Kd為14.1nM，最大結(jié)合為45370位點(diǎn)/細(xì)胞，所制備細(xì)胞膜也具有這一結(jié)合活性。

（4）5羥色（5-hydroxytryptamie,5-HT）:5-HT既是神經(jīng)遞質(zhì)，又是免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活性分泌物。已發(fā)現(xiàn)激活的人T細(xì)胞膜上有5-Ht 1a受體的分布，此受體的激活可增加胞內(nèi)cAMP嘗濃度。人T淋巴細(xì)胞系Jurkat也表達(dá)5-HT1a受體，其作用可由IP3和Ca²⁺介導(dǎo)。

（5）組織胺（histamine）受體：人T細(xì)胞有Kd為0.4nM及數(shù)目為35000/細(xì)胞的組織胺受體。CD8⁺T細(xì)胞上的組胺受體為H2型，其密度約為6000-7000/細(xì)胞，并受白細(xì)胞介素和H2受體拮抗劑西米替丁的調(diào)節(jié)。B細(xì)胞上的組織胺受體亦以H2型居中多。

2.類固醇激素受體

分子生物學(xué)研究工作表明，幾種類固醇激素的胞內(nèi)受體構(gòu)成一受本超家族，包括糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid ,receptor,GR）、雄激素受體（androgenreceptor,AR）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid,receptor,MR）、甲狀腺激素受體（thyroidhormone receptor,TP）,視黃酸受體（retinoicacid receptor,RAR）及維生素D受體（vitaminD erceptor,VDR）。其中GR、MR、AR和PR均可識(shí)別和結(jié)合DNA分子中一段基因序列，稱之為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件（glucocorticoid response element,GRE）,其序列為AGAACAnnnTGTTCT由GRE介導(dǎo)可影響靶基因的轉(zhuǎn)錄。

（1）GR：GR廣泛分布于多種淋巴組織及器官，存在于免疫細(xì)胞的胞漿及核內(nèi)。GR在免疫細(xì)胞的表達(dá)有如下特點(diǎn)：①有較大的性別差異，如雌鼠胸細(xì)胞內(nèi)GR濃度低于雄鼠。②抗原刺激及PHA均可上調(diào)GR濃度，而地塞米松則使其下調(diào)。③Ca²⁺參與對(duì)GR失活速率的調(diào)控。④IL-2及IL-4聯(lián)合應(yīng)用可降低人外周血單個(gè)核細(xì)胞GR對(duì)配基的親和力，并使其增加，此作用可被IFN-γ陰斷。⑤LPS可促進(jìn)GR在小鼠Mφ的表達(dá)。

GR由800多氨基本組成，其序列可分為幾個(gè)功能區(qū)域：①DNA結(jié)合區(qū)，由80氨基酸殘基構(gòu)成，中心部分為兩上鋅指結(jié)構(gòu)，可結(jié)合DNA雙螺旋的大溝（major groove）內(nèi)；②C端為糖皮質(zhì)激素（GC）結(jié)合區(qū)；③N末端有Tau1區(qū)，可在GR與DNA結(jié)合后，以反式激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，在GC結(jié)合區(qū)鄰近，也有Taul區(qū)，參與GR在核內(nèi)轉(zhuǎn)位。無配基存在時(shí)，GR與300kDa的蛋白復(fù)合物結(jié)合而處于無活性狀態(tài)。此蛋白復(fù)合物由2個(gè)亞意念的90kDa熱休克蛋白（HSP90），59kDa的免疫親和素（immunophilin）及其它抑制性蛋白組成，HSP90結(jié)合于GR的C末端，參與GR的折疊構(gòu)型并防止其自胞漿向核內(nèi)轉(zhuǎn)位。免疫親和素也可結(jié)合CsA、FK506及rapmycin等免疫抑制劑，提示GC的免疫效應(yīng)與其它免疫抑制劑的作用機(jī)制可能類同。

（2）AR：已證實(shí)在大鼠、小鼠的胸腺及雞的法氏囊上皮細(xì)胞內(nèi)有睪酮受體存在。

（3）ER及PR：雌二醇（F₂）受體存在于大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，其Kd約為0.2nM，可能定位于胸腺上皮細(xì)胞或網(wǎng)狀細(xì)胞內(nèi)。雞法氏囊也有E₂受體。PR則見于大鼠胸腺細(xì)胞內(nèi)。

3.神經(jīng)肽及肽類激素受體

（1）ACTH受體：已知小鼠脾細(xì)胞膜上有高親和力和低親和力兩種ACTH受體，其Kd分別為0.1nM和4.8nM，受體密度為3000/細(xì)胞及5000/細(xì)胞。人外周血單個(gè)核細(xì)胞也有此兩種受體，Kd值分別為0.04M和3.4nM。免疫細(xì)胞上的ACTH受體與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜的ACTH受體性質(zhì)和結(jié)構(gòu)基本相同，其分子量為225kDa，由4條多肽鏈構(gòu)成，分子量分別是83、64、52和22kDa。

（2）GH受體：小鼠及小牛胸腺細(xì)胞，人T細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞均有GH受體分布。胸腺的GH受體密度為10-20000/細(xì)胞，而IM-9淋巴母細(xì)胞系細(xì)胞膜上GH受體的Kd為1.3nM，密度為4000/細(xì)胞。

（3）PRL受體：PRL與GH對(duì)免疫細(xì)胞作用廣泛，故其各自受體亦應(yīng)存在于免疫細(xì)胞膜上。人外周血T及B淋巴細(xì)胞PRL受體Kd=1.66nM，密度為360/細(xì)胞，由E₂所致的大鼠淋巴瘤Nb2株細(xì)胞的PRL受體Kd為75pM，每個(gè)細(xì)胞有12000個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。另發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A能增加淋巴樣細(xì)胞對(duì)¹²⁵I-PRL的結(jié)合。

（4）阿片肽受體：阿片肽受體不同的亞型及非阿片樣受體均存在于免疫細(xì)胞膜上。人外周血淋巴細(xì)胞和血小板可結(jié)合³H-納絡(luò)酮。非阿片肽受體主要與β-內(nèi)啡肽（β-endorphn,β-END)的C端相結(jié)合，參與調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞對(duì)植物血凝素的反應(yīng)。

（5）SP受體：利用放射受體分析、放射自顯影及FACS等技術(shù)已證實(shí)SP特異性受體分布廣泛，如大鼠脾臟富含B細(xì)胞的邊緣區(qū)，小鼠脾臟及腸壁Peyer氏結(jié)中的T和B細(xì)胞，豚鼠腹腔巨噬細(xì)胞等（表10-2）。

表10-2　SP受體在免疫細(xì)胞上的頒布及特性

注：在速激肽受體中，SP受體為NK-1型，系G蛋白受體家族成員之一。

（6）其它：CD4+T細(xì)胞膜上有與腺苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)的VIP受體。降鈣素受體分布于人外周B細(xì)胞膜上，提示降鈣素不但能調(diào)節(jié)骨骼生理過程，還可影響免疫功能。同樣，LHRH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、CGRP、ANP、心房利鈉肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AⅡ）、VIP、SS等受體也見于免疫組織及免疫細(xì)胞上。

4.褪黑素受體 目前發(fā)現(xiàn)，在雞、鴨等家禽及鵪鶉的胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和法氏囊等部位可特異性結(jié)合褪黑素。褪黑素具有脂溶性，可穿透胞膜而作用于胞漿及核內(nèi)受體。

（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素

1.POMC族肽　前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC）為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin,ACTH）的前體分子，也是β-LPH（促脂激素）、α-MSH（黑素細(xì)胞刺激素）及β-END的前身。人外周血淋巴細(xì)胞及脾細(xì)胞在病毒感染及LPS作用下，可分泌ACTH和β-END，與垂體分泌的ACTH和β-END結(jié)構(gòu)一致。小鼠脾臟中部分Mφ及大鼠某些淋巴細(xì)胞則穩(wěn)定生成這些激素，POMc mRNA可表達(dá)于Mφ及淋巴細(xì)胞中。在PHA刺激下，人外周血細(xì)胞中POMc mRNA表達(dá)增強(qiáng)。LPS刺激小鼠脾細(xì)胞，亦使其胞漿中POMC mRNA增多。小鼠白細(xì)胞對(duì)不同的刺激反應(yīng)各異，如以CRF或新城病毒加入培養(yǎng)液中，則白細(xì)胞分泌的POMC肽類以ACTH（1-39）和β-END（1-31）為主，而LPS引起白細(xì)胞主要生成ACTH（1-25）和β-END（1-16，1-17）。有人將β-END歸為細(xì)胞因子。

2.TSH　已證明人外周血B細(xì)胞在SEA刺激下可分泌TSH。Molt-4是人T細(xì)胞性白血病細(xì)胞株，能穩(wěn)定生成TSH，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與重體中TSH相同。

3.GH及PRL　Con A可提高淋巴細(xì)胞中GH及PRL的mRNA水平。T及B細(xì)胞也可穩(wěn)定生成GH，其分子量為正常或高分子量。在造血及淋巴組織，IM-9淋巴母細(xì)胞系及Jurkat細(xì)胞存在有控制GH和PRL表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Pit-1/GHF1 ,這些細(xì)胞亦含有GH及PRL的分子及mRNA，因此，GH可以旁分泌方式調(diào)控淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖和分化。GH在這些細(xì)胞中的合成及分泌可能主要受局部生長因子及類固醇激素的調(diào)控。

4.SP　人嗜酸性粒細(xì)胞可合成SP。血吸蟲所致的小鼠肝臟肉芽肽中嗜酸性細(xì)胞也能合成SP。

5.VIP及SS　在血小板、單個(gè)核細(xì)胞、肥大細(xì)胞及單核細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有VIP或SS的免疫陽性物質(zhì)分布。

6.LHRH　大鼠脾臟及胸腺的淋巴細(xì)胞中含LHRH及其mRNA，免疫細(xì)胞中mRNA的序列與下丘腦中存在的LHRh mRNA的的序列相同。Con A可刺激LHRH在T淋巴細(xì)胞的合成，PHA亦有類似作用。新近發(fā)現(xiàn)，人外周血中CD4+及CD8+T細(xì)胞可表達(dá)LHRH及其mRNA，表達(dá)水平受細(xì)胞狀態(tài)的影響。

7.CRH　CRH及CRH mRNA存在于大鼠胸腺和脾臟中，且與下丘腦中CRH及其mRNA結(jié)構(gòu)及序列相同。胸腺和脾臟中的CRH含量與下丘腦相比為1.7:1:117。CRh mRNA主要表達(dá)于胸腺及脾臟中的淋巴細(xì)胞內(nèi)。這些細(xì)胞的CRH分泌不受IL-1的影響，但脂氨化酶抑制劑則可加強(qiáng)CRH的分泌，這些特征與下丘腦CRH的分泌調(diào)節(jié)不同。人外周血淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也有CRH分子及其mRNA的表達(dá)。在大鼠炎癥組織如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)囊滑巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也有CRH分子及其mRNA的表達(dá)。在大鼠炎癥組織如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)囊滑膜組織中亦檢測出CRH的分布。以上事實(shí)提示CRH可以旁分泌或自分泌的方式參與免疫調(diào)控。

8.其它　胸腺上皮細(xì)胞還可合成精氨酸血管加壓素（arginine vasporessia, AVP）及催產(chǎn)素（oxytocin, OT）。GHRH在大鼠白細(xì)胞中的合成亦得到證實(shí)。

二、激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫功能的影響

激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌信息分子可借經(jīng)典內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑，影響或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并能與某些免疫病理過程。

（一）類固醇激素

1.糖皮質(zhì)激素（GC） GC對(duì)免疫功能的影響極為廣泛。Selye等于1936年首先觀察一腎上腺皮質(zhì)提取物可導(dǎo)致大鼠胸腺萎縮。其后證明GC可通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)，且此效應(yīng)存在較大的種屬差異，如小鼠、大鼠、倉鼠和兔較為敏感，而豚鼠、猴和人相對(duì)不敏感，主要差異表現(xiàn)為后者的淋巴細(xì)胞不易被GC作用反致溶。

（1）GC影響胚胎期免疫系統(tǒng)的發(fā)育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴細(xì)胞表達(dá)Thy1.2抗原增加，而高濃度的GC可殺傷小淋巴細(xì)胞。胸腺的上皮細(xì)胞對(duì)GC尤為敏感。GC引起胸腺萎縮的機(jī)制涉及細(xì)胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸內(nèi)切酶的參與，在Ca²⁺及Mg²⁺激活核酸內(nèi)切酶，后導(dǎo)致DNA的斷裂。GC明顯降低胸腺激素的分泌水平，減少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。離體大鼠胸腺細(xì)胞接觸Gc 4小時(shí)后，胞漿中RNA降解速率加快。另外，胸腺細(xì)胞不同發(fā)育階段對(duì)GC的反應(yīng)有所差異，如人胚胎胸腺中，胸腺前體細(xì)胞對(duì)GC的敏感性較成熟細(xì)胞為高。

（2）GC影響淋巴細(xì)胞的生成和骨髓造血機(jī)能：如減少骨髓中成熟B細(xì)胞數(shù)目，提高髓髓中Mφ及粒細(xì)胞的集落形成率。

（3）GC改變細(xì)胞的循環(huán)和重新分布：小鼠給予GC后，血中單個(gè)核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞減少。GC可降低淋巴細(xì)胞自血中進(jìn)入淋巴結(jié)的數(shù)量，但促進(jìn)淋巴細(xì)胞空過血管內(nèi)皮而進(jìn)入骨髓腔。

（4）GC對(duì)淋巴功能的調(diào)節(jié)作用：①GC可降低PHA引起的T細(xì)胞增殖以應(yīng)，這可能與降低IL-2R表達(dá)有關(guān)。GC還能減弱T細(xì)胞的趨化及游走性，抑制脾臟中的B細(xì)胞對(duì)LPS及PPD的反應(yīng)，減少Ig合成細(xì)胞的數(shù)目，改變PWM誘導(dǎo)的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制，且IL-1分泌減少。GC也抑制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Mφ，抑制皮膚Langerhans細(xì)胞的功能，削純收益Mφ的吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺傷能力。③調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能，如小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)中NK細(xì)胞活性受地塞米松（10^-7-10^-11M）的抑制。體內(nèi)藥理劑量的GC則減少脾臟中NK細(xì)胞數(shù)目，但也有相反的報(bào)導(dǎo)。

（5）GC對(duì)肥大細(xì)胞功能的影響：GC抑制Ag所致肞大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，減少組織胺的釋放，減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，抑制其趨化反應(yīng)，降低粒細(xì)胞的滲出和吞噬活動(dòng)，并能對(duì)抗某些細(xì)胞因子維持嗜酸性粒細(xì)胞的存活作用。

（6）GC對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生及生物活性的影響：GC在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表達(dá)；減弱LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生，增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不穩(wěn)定性，減少IL-2的分泌，與GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用可提高中性粒細(xì)胞對(duì)IL-1的結(jié)合，與造血生長因子協(xié)同誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞表達(dá)IL-1受體GC通過阻抑IL-2R的信號(hào)傳遞。降低免疫細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性。GC受體拮抗劑RV38486能模擬IL-1作用而加強(qiáng)TNT-α的致死及誘生IL-6效應(yīng)。GC還可對(duì)抗IL-1β對(duì)胰島素分泌的抑制效應(yīng)。

（7）GC對(duì)MHC I類及Ⅱ類分子表達(dá)的抑制作用：MHC參與T細(xì)胞識(shí)別粘附及APC功能，MHC表達(dá)過低或不表達(dá)，可引起嚴(yán)重的免疫缺陷，而表達(dá)過高則可糾起血身免疫性疾病。現(xiàn)已證明，GC可抑制小鼠B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞MHc Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效應(yīng)是由脂皮素（lipocoritin）介導(dǎo)的，脂皮素是由至少6種蛋白質(zhì)構(gòu)成的家族，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架和胞吐相關(guān)蛋白（calpactin）類似。在GC作用下，大鼠腹腔白細(xì)胞、人羊膜細(xì)胞、人外周血單個(gè)核細(xì)胞及人支氣管肺泡沖洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除腎上腺可減少大鼠幾種組織內(nèi)脂皮膚mRNA及蛋白水平。GC主要影響脂皮素1和2的含量，使胞漿中及與胞膜相關(guān)的脂皮素1和2濃度升高。脂皮素具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)，如抑制PAF及類花生酸等的合成，并模擬GC的眾多作用。在類風(fēng)濕性節(jié)炎患者，脂皮素1自身抗體的存在GC的反應(yīng)性缺損有關(guān)。

（8）GC對(duì)粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用：GC的另一免疫調(diào)控機(jī)制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗劑RU486所阻斷。GC可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的循環(huán)及定缶滪和游走反應(yīng)，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制效應(yīng)。

（9）GC對(duì)某些酶合成的調(diào)節(jié)作用：GC還較強(qiáng)地抑制成纖維細(xì)胞合成膠原酶，抑制多種磷脂酶的合成，影響某些金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）及中性肽鏈內(nèi)切酶（neutralendopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分別降解緩激肽及速激肽等炎癥介質(zhì)。在哮喘及結(jié)腸炎癥性疾病時(shí)，局部組織的速激肽受體NK1表達(dá)增高，并可介導(dǎo)SP的免疫調(diào)節(jié)及致炎作用。此受體的表達(dá)亦受GC的抑制。

（10）GC對(duì)MO產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用：NO作為細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信息分子也參與免疫反應(yīng)，如促進(jìn)炎癥組織的血漿外滲。催化NO合成的酶為NO合成酶（NOS），其表達(dá)受細(xì)胞因子的調(diào)控?，F(xiàn)已證明GC可陰抑NOS的基因轉(zhuǎn)錄，從而減少NO的合成和釋放。

目前發(fā)現(xiàn)， GC對(duì)免疫功能的調(diào)控不僅僅是抑制性的，在某些實(shí)驗(yàn)條件下，較人氏劑量的GC可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)。

近年來，對(duì)GC的作用機(jī)理已有了分子水平的認(rèn)識(shí)。GC結(jié)合于無活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白與GR解離，有活性的GR即可識(shí)別糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，故可誘導(dǎo)或阻抑靶基因的表達(dá)。GRE的數(shù)目及相對(duì)于轉(zhuǎn)錄起始上點(diǎn)的位置可能決定GC影響轉(zhuǎn)錄的程度，GC阻抑某些靶基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制可能和阻抑性GRE有關(guān)，GR與此類GRE結(jié)合后，以空間位阻方式抑制其它轉(zhuǎn)錄因子的促轉(zhuǎn)錄作用。新近發(fā)明，GR還可直接作用于某些轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮鞭抗炎效應(yīng)，如轉(zhuǎn)因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白組成的二聚體。AP-1促進(jìn)膠原酶基因的活化。有活性的GR可結(jié)合于AP-1從而抑制膠原酶的合成。AP-1還參與T細(xì)胞的活化，促進(jìn)IL-2及IL-2R基因的表達(dá)等，GC則通過GR的活化而AP-1的活性以對(duì)抗細(xì)胞因子的作用。其它轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的負(fù)性調(diào)控。此領(lǐng)域的研究將對(duì)合理的藥物設(shè)計(jì)及相關(guān)的臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義。

2.龍激素 一般而言，睪酮等雄激不經(jīng)對(duì)免疫功能有抑制性作用。睪酮可減少人淚腺中IgA的產(chǎn)生，這一作用為雄激素所獨(dú)有。在睪酮的作用下，胸腺的重量和體積均減少。小鼠遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)及抗體的生成亦受睪酮的抑制，去勢可逆轉(zhuǎn)這些變化。睪酮還可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)許多細(xì)菌、支原體、寄生蟲及病毒感染的抵抗力，表現(xiàn)為感染后的致死率及腫瘤發(fā)生率明顯升高，去勢為著能逆轉(zhuǎn)這些改變。

與孕酮及E2相反，睪酮阻抑乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)Ia分子。此外，IM-9系淋巴細(xì)胞膜上SP受體（NK1受體）的睪酮的作用下Kd值增大，提示睪酮對(duì)SP這一神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)的作用有一定影響。

3.雌激素 雌激素可提高體液免疫力而減低細(xì)胞免疫機(jī)能。

（1）對(duì)體液免疫功能的影響：E2促進(jìn)子宮分泌IgG，也使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素后，針對(duì)SRBC的溶血性抗體滴度上升，面C3H小鼠無此反應(yīng)，提示該作用存在品系差異。

（2）對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響：雌激素制劑能降低胸腺重量，減少胸腺中淋巴細(xì)胞數(shù)目，但可增加脾臟的重量及脾細(xì)胞數(shù)。生理?xiàng)l件下，雌性小鼠的脾細(xì)胞數(shù)目也較雄鼠為多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎縮。E2還能強(qiáng)烈地抑制PHA及ConA等高層的大鼠胸腺細(xì)胞增殖反應(yīng)。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴細(xì)胞DNA的合成，E2還降低NK細(xì)胞的活性，減弱poly I-C及短小棒狀杜菌對(duì)NK細(xì)胞的刺激作用，同時(shí)增加小鼠實(shí)驗(yàn)性或自發(fā)性腫瘤的發(fā)生率及轉(zhuǎn)移率，延長同種異體皮膚移植物在小鼠的存活時(shí)間。去垂體大鼠給予PRL可恢復(fù)免疫功能，而同時(shí)切除卵巢后，PRL不足以完全恢復(fù)免疫功能，必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大細(xì)胞的數(shù)目，刺激肥大細(xì)胞的功能。

4.醛固酮 醛固柄借胞膜受體而快速影響人單個(gè)核白細(xì)胞的Na⁺交換，從而改變細(xì)胞內(nèi)的高子嘗試及細(xì)胞體積，其機(jī)制可能與IP3的生成有關(guān)。

（二）甲狀腺激素

甲狀腺激素對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有促進(jìn)作用。新生及年輕大鼠去甲狀腺后，將引起外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目降低，抗SRBC的抗體反應(yīng)下降，脾細(xì)胞對(duì)PHA刺激的增殖反應(yīng)減弱，這些效應(yīng)有一定的時(shí)間依賴性，即新生大鼠去甲狀腺后的上述變化發(fā)生于斷乳后，而年輕大鼠亦需經(jīng)40-60日顯類似改變。可見，甲狀腺對(duì)免疫機(jī)能有正性調(diào)控作用。遺傳性免疫缺損的Snell-Bagg小鼠給予生長激素（GH）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼齡小鼠胸腺上皮細(xì)胞數(shù)目，并增大髓質(zhì)體積。長期給予T4可提高外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量，特別是T細(xì)胞數(shù)目。在小鼠及人，甲狀腺激素均促進(jìn)淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原的增殖反應(yīng)，并有明顯的劑量依賴關(guān)系。

（三）蛋白質(zhì)及肽類激素

1.GH　人的GH由191個(gè)氨基酸殘基組成，不同種屬的GH結(jié)構(gòu)和活性有較大的差異。GH是腺重體激素中極重要的免疫調(diào)節(jié)因子。GH受體是紅細(xì)胞生成素（EPO）受體超家族的一員，GH既可借助受體直接影響免疫細(xì)胞的功能，也可由胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）的介導(dǎo)而間接作用于免疫細(xì)胞，因GH誘導(dǎo)IGF的生成，且IGF-I受體分布于所有外周血單個(gè)核細(xì)胞膜上。GH可影響免疫系統(tǒng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，其中胸腺為其主要的靶器官。

（1）小鼠去垂體后胸腺體積和重量減少，淋巴組織萎縮，DNA合成減少，由抗原誘發(fā)的抗體反應(yīng)減弱，脾臟中NK細(xì)胞活性下降。大鼠去垂體后素現(xiàn)為胸腺和淋巴結(jié)的增殖反應(yīng)減弱，脾臟中DNA代謝速率慢，皮膚移植后排斥反應(yīng)受抑制，難以誘發(fā)佐劑性關(guān)節(jié)炎，且抗體合成銳減。給予GH則可逆轉(zhuǎn)去垂體后的上述變化。

（2）兒單期重體功能低下引起侏儒癥，伴有貧血及EPO降低。以GH治療則促進(jìn)生長，增加骨髓中淋巴細(xì)胞的數(shù)目并加速血，尿中EPO含量也增高。

（3）隱生遺傳性垂體性侏儒小鼠（Snell-Bagg小鼠）的免疫機(jī)能較差，突出表現(xiàn)為胸腺退化早，外周淋巴組織及骨髓中細(xì)胞稀少，免疫反應(yīng)性降低等。以GH及T4聯(lián)合處理此株小鼠，可防止胸腺萎縮，提高淋巴細(xì)胞數(shù)目，恢復(fù)免疫機(jī)能。GH的這一作用可能是由胸腺介導(dǎo)的，因去胸腺后GH促進(jìn)免疫功能的作用消失，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GH能促進(jìn)胸腺激素的釋放。

（4）衰老時(shí)，GH分泌減少，免疫功能降低。結(jié)予GH媃中恢復(fù)免疫功能，促進(jìn)胸腺激素的分泌，可速T細(xì)胞前體進(jìn)入胸腺，并處長衰老小鼠的壽命。分泌GH的GH3垂體瘤細(xì)胞移植也可增加胸腺體積和胸腺細(xì)胞數(shù)目。

（5）GH促進(jìn)正常人T細(xì)胞集落的形成，并刺激淋巴細(xì)胞的增殖。GH可加強(qiáng)PMA對(duì)單個(gè)核細(xì)胞釋放H₂O₂的刺激效應(yīng)。GH還可加強(qiáng)單個(gè)核細(xì)胞的趨化活性，此作用可被SS所拮抗。Mφ在GH刺激下對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝取和降解加速。新近報(bào)道證明，重組GH可直接刺激B細(xì)胞增殖及分泌Ig。

基于上述事實(shí)，有人提出可應(yīng)用GH治療骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。

2 .PRL　PRL存在于所有脊椎動(dòng)物體內(nèi)。在低等變溫動(dòng)物，PRL可能主要參與對(duì)滲透壓、生長、發(fā)育和代謝等的調(diào)節(jié)。而一地哺乳動(dòng)物及鳥類，PRL與生殖功能密切相關(guān)，如刺激哺乳動(dòng)物乳腺的發(fā)育和分泌乳汁，雄性附性器官的生長和分泌，加速雌體的黃體生成及溶解等。在分子結(jié)構(gòu)上，PRL與GH及胎盤催乳素均二盼相似，且PRL與GH的各血特異性受體錄屬于紅細(xì)胞生成素受體超家族。同GH相似，PRL也對(duì)免疫功能珍有正調(diào)節(jié)作用。

PRL不僅促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳，還能提高乳腺中分泌IgA的細(xì)胞數(shù)目，淋巴細(xì)胞游走進(jìn)入乳腺。母乳中PRL濃度與嬰兒血漿IgG及T淋巴細(xì)胞數(shù)目成正相關(guān)，說明母乳喂養(yǎng)是重要的免疫刺激作用。去垂體動(dòng)物于腎囊下埋植同種異體垂體后，可恢復(fù)多種免疫功能，如抗SRBC的抗體形成，對(duì)DNCB的接觸致每及佐劑性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。已知移植垂體主要分泌大量的PRL，故PRL可能是移植重體恢復(fù)免疫力的主要因素，因?yàn)閱渭兘o予PRL媃中恢復(fù)去垂體動(dòng)物的免疫機(jī)能。反之，向去重體動(dòng)物注射抗PRL抗血清，則支物發(fā)生貧血甚至死亡。抑制PRL分泌的藥物也同樣抑制動(dòng)物對(duì)DNCB的接觸性超敏反應(yīng)。

PRL的免疫調(diào)節(jié)作用涉及如下方面：①促進(jìn)抗體合成；②刺激法氏囊細(xì)胞的分裂增殖；③促進(jìn)胸腺組織的增生，誘導(dǎo)腈胎期胸腺細(xì)胞表達(dá)Thy-1抗原及T細(xì)胞抗原；④與IL-2協(xié)同刺激T細(xì)胞的克隆增殖，并誘導(dǎo)其表達(dá)IL-2R，對(duì)克隆的 T細(xì)胞L2株系，PRL也與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)其表達(dá)干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF-1），C-myc，ODC（鳥氨酸脫羧酶）、組蛋白及cyclin B等分子，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；⑤刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖，并抑制Dex引起的DNA斷裂，防止及對(duì)抗Nb2細(xì)胞的Dex作用的凋零；⑥激活Mφ；⑦激活NK細(xì)胞，并與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)LAK活性。

3.ACTH　ACTH為39肽，可影響多種免疫細(xì)胞。在整體水平，ACTH的效應(yīng)至少經(jīng)由二條途徑，其一是刺激GC的分泌而間接引起免疫抑制，其二是借助其在免疫細(xì)胞膜上的特異受體而直接影響免疫功能。ACTH純制劑引起胸腺萎縮及脾萎縮，伴有淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，而去腎上腺后此效應(yīng)仍然存在。

（1）ACTH對(duì)B細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)：ACTH在體外可抑制T細(xì)胞依賴性抗原（如SRBC）及非信號(hào)依賴性抗原（如DNP-Ficoll）的抗體反應(yīng)，減少PFC數(shù)目。此作用具有明顯的ACTH分子結(jié)構(gòu)特異性，如ACTH（1-39）為抑制性的，而ACTH（1-24）無效。ACTH還可與IL-2或DCGF協(xié)同刺激正常的B細(xì)胞生長和分化。對(duì)BCL1細(xì)胞系而言，ACTH可能以自分泌方式促進(jìn)其增殖。

（2）ACTH對(duì)T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)：ACTH抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，并調(diào)節(jié)IL-2的生成。新近發(fā)現(xiàn)，Jurkat細(xì)胞膜上CD3分子的γ鏈磷酸化過程也受ACTH的負(fù)性調(diào)控。ACTH能增強(qiáng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）中的細(xì)胞毒作用。此外，ACTH能完全陰止IFN誘導(dǎo)Mφ的殺傷腫瘤活性，并抑制腹腔Mφ的MHCⅡ類分子表達(dá)。

4.β-END　β-END與ACTH來源于共同的前體POMC，由于β-END既能自重體釋放，也可在免疫細(xì)胞中合成，且其受體廣布于多種免疫細(xì)胞，故β-END具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。

（1）β-END對(duì)T細(xì)胞的影響：β-END可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，但也有相反報(bào)道。β-END還能抑制T細(xì)胞表達(dá)IL-2R，抑制人外周血T細(xì)胞（HPBTL）的玫瑰花環(huán)形成率，改變T細(xì)胞膜上CD3原的表達(dá)，影響PHA引起CD3γ鏈的磷酸化以及干擾CD3-TCR復(fù)合物的內(nèi)化過程。

（2）β-END對(duì)其它免疫細(xì)胞的影響：β-END以劑量依賴方式促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作，并可活化Mφ促進(jìn)其吞噬和趨化活性，并可調(diào)節(jié)MHC Ⅱ類分子的表達(dá)。

除β-END外，α-END，γ-END強(qiáng)啡肽（dynorphin），M-ENK及L-ENK等阿片肽類均可借助各種阿片樣受體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。

5.CRH　作為41肽的下丘腦激素，CRH至少經(jīng)由二條途徑影響免疫機(jī)能：CRH可單獨(dú)或與AVP協(xié)同刺激ACTH的釋放而激動(dòng)GC的分泌，后二者均具有廣泛的免疫抑制效應(yīng)；CRH借助免疫細(xì)胞膜上的受體而直接影響免疫細(xì)胞。鑒于CRH可由胸腺及脾臟等免疫器官合成，故CRH可能具有重要的生理性免疫調(diào)節(jié)作用。CRH抑制人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-1β及IL-6，CRH可能首先抑制IL-1β的生成，引起IL-6繼發(fā)性分泌減少。妊娠時(shí)CRH及GC的血漿中濃度均升高，故可能抑制母體對(duì)胎我的免疫反應(yīng)。

也有文獻(xiàn)報(bào)道了CRH的免疫增強(qiáng)作用，CRH可刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-6，抑制IFN-γ的分泌，但不影響此類細(xì)胞的增殖及IL-1β的分泌。有報(bào)道nM水平的CRH能刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-2及IL-1，增強(qiáng)LPS及PHA分別對(duì)IL-1及IL-2的促分泌反應(yīng)，刺激β-END的分泌。CRH亦能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，IL-2R（Tac）的表達(dá)水平，并可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞作用。

6.LHRH　胸有少脾臟不僅含有CRH及其mRNA，也有CRH的受體表達(dá)，且此類受體直接分布于大鼠及小鼠的淋巴細(xì)胞上。目前認(rèn)為，胸腺可能是衰老的時(shí)釧。老齡大鼠胸腺重量呈進(jìn)行性減輕，同時(shí)伴有CRH受體數(shù)目的減少，而給予CRH強(qiáng)效類似物（LHRHA）可逆轉(zhuǎn)這些改變，并在單用或合用ConA時(shí)促進(jìn)胸腺細(xì)胞的增殖反應(yīng)，刺激IL-2R的表達(dá)。LHRH-A主要影響CD4+或CD8+T細(xì)胞亞群。雄鼠去勢也可引起類似變化，如再給予LHRH-A則呈協(xié)同作用。LHRH在體內(nèi)或體外均具有促進(jìn)免疫功能的作用。

7.SP　在從多神經(jīng)肽中，SP的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)研究最為廣泛和深入。SP可影響所有的免疫細(xì)胞。

（1）SP對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞的作用：SP有劑量信賴性的促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)，并加強(qiáng)ConA及PHA的刺激反應(yīng)，SP受體拮抗劑可抑制此反應(yīng)。因此SP可能是T細(xì)胞的絲裂原或輔助絲裂原。SP還可刺激小鼠脾淋巴細(xì)胞、腸壁Peyer氏結(jié)及腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖。SP及其N端片斷SP1-4可防止大鼠應(yīng)激所致的胸腺萎縮，在對(duì)鎳過敏的個(gè)體，SP加強(qiáng)硫酸鎳的促T淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)。另有發(fā)現(xiàn)，SP不依賴受體介導(dǎo)亦能升高人T細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度。

（2）SP對(duì)B細(xì)胞的作用：SP促進(jìn)B細(xì)胞分泌Ig的報(bào)道較為一致。SP刺激體外培養(yǎng)小鼠Peyer氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)及脾臟來源的B細(xì)胞IgA的合成分別增加約300%、50%及70%。體內(nèi)給予SP1-7日后，上述三種組織的淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)IgA及IgM的合成明顯增加，此作用為生理性的，因所用SP劑量在生理波動(dòng)范圍內(nèi)。SP對(duì)IgA合成的影響最明顯，提示SP參與調(diào)節(jié)憉部免疫。

（3）SP對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的作用：SP既能促進(jìn)其吞噬和趨化游走活性，又可刺激其的氨化爆發(fā)反應(yīng)（oxidative burst），促進(jìn)多種介質(zhì)的釋放，且所需DP嘗試較低。如小鼠腹腔Mφ及人外周單核細(xì)胞的SP及SP1-4作用下吞噬功能增強(qiáng)，SP刺激豚腹腔Mφ的有氧呼吸，加強(qiáng)花生四烯酸的代謝，生成和放出O2-、H202、TXB2、PGE、6酮PGF1α、LTC4及溶酶體酶ADGase（β-D-2-乙酰氨-2-脫氧葡萄糖苷酸酶）等，SP促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞釋放IL-1、IL-6及TNF-α，促進(jìn)IFN-γ的合成與分泌，誘導(dǎo)小鼠Mφ細(xì)胞系P388D1細(xì)胞釋放IL-1，SP可還與M-CSF協(xié)同刺激小鼠骨髓單核-巨噬母細(xì)胞系的增殖反應(yīng)。通過以上作用SP間接地調(diào)節(jié)Mφ與T細(xì)胞間的識(shí)別、抗原加工及提呈等過程。

（4）SP對(duì)中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞作用：SP在生理濃度即可刺激人多形核白細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)，明顯增強(qiáng)C5a 所致的中性粒細(xì)胞趨化、游走運(yùn)動(dòng)及吞噬殺菌活性。SP還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附于支氣管上皮細(xì)胞，故可能參與呼吸道的病理過程。此外，SP可通過肥大細(xì)胞而促進(jìn)粒細(xì)胞的浸潤。SP對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的影響不甚明了，但SP同樣由肥大細(xì)胞脫顆粒而吸引嗜酸性粒細(xì)胞的滲出和游走，缺乏肥大細(xì)胞的WBB6F2-W/Wγ及WCB6F2-SL/SL2系小鼠無此反應(yīng)，而當(dāng)這類小刀竕別移植同種骨髓細(xì)胞或局部注射小鼠肥大細(xì)胞后，皮下給予SP即可引起該部位的嗜酸性粒細(xì)胞的滲出反應(yīng)。

（5）SP對(duì)肥大細(xì)胞的作用：在人及多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均證明了SP刺激肥大細(xì)胞釋放組織胺的效應(yīng)。SP不促進(jìn)5-HT自大鼠肥在細(xì)胞的分泌。SP誘發(fā)組胺及5-HT釋放反應(yīng)十分迅速，30秒內(nèi)釋放量可達(dá)最大值的90%，并依賴于糖酵解和氧化磷酸化過程。SP的這一作用是由G蛋白介導(dǎo)的，不需要胞外Ca2+的存在，也不引起IP3及DAG的含量變化，且IgE誘發(fā)的組胺釋放與SP的效應(yīng)間無交叉脫敏現(xiàn)象。肥大細(xì)胞能表達(dá)及分泌許多細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6和GM-CSF等，SP則選擇性地促進(jìn)肥大細(xì)胞系CFTL12表達(dá)TNF-αmRNA及釋放TNT-α。上述作用表明SP對(duì)肥大細(xì)胞的影響與過敏疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系。

（6）SP對(duì)其他細(xì)胞的作用：SP促進(jìn)成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等結(jié)締組織細(xì)胞的增生，并協(xié)同IL-1的致成纖維細(xì)胞增殖活性，并可刺激其釋放膠原酶及PGE2。險(xiǎn)些，SP誘發(fā)肥大細(xì)胞分泌組胺，從而引起血管擴(kuò)張、血漿外涌及炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致局部充血水腫。在潰瘍性結(jié)腸炎、十二指腸潰瘍、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及佐劑引起的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎等病變部位，SP含量明顯升高，胸膜腔炎性滲出液中及家兔內(nèi)毒素休克時(shí)血中SP濃度也上升，這些事實(shí)均提示SP作為一種炎性介質(zhì)參與重要的免疫病理過程。

8.血管緊張素Ⅱ（AⅡ）　對(duì)AⅡ的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)了解不多。已證明AⅡ刺激人外周血單核細(xì)胞氧化爆發(fā)反應(yīng)，增強(qiáng)其胞內(nèi)傷能力，但不影響其化學(xué)趨性，低濃度AⅡ（10-9M）的作用由對(duì)百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白介導(dǎo)，引起胞漿中Ca2+濃度上升；而高濃度的AⅡ（Ca-6M）引起Ca²⁺內(nèi)流加速，PLA2活性增強(qiáng)，刺激花生四烯酸的代謝及促進(jìn)PKC的移位。

9.SS　SS可使大鼠灌流肝臟Mφ的胞飲活動(dòng)增強(qiáng)，并以溫度及Ca2+依賴方式刺激大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺。SS還能對(duì)抗VIP引起的大鼠淋巴細(xì)胞中腺苷酸環(huán)化酶活性增加。

10.FSH（卵泡刺激素follicle-stimulatinghormone）及LH（黃體生成素，luteinizing hormone）胸腺外皮質(zhì)層有LH免疫陽性細(xì)胞的分布，而在其內(nèi)層皮質(zhì)和髓質(zhì)有FSH免疫陽性細(xì)胞的分布，提示LH和/或FSH可能參與胸腺細(xì)胞的發(fā)育和功能。

11.胰島素　在小鼠，胰島素可改變ConA引起的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，與LPS聯(lián)合應(yīng)用可增加抗體形成細(xì)胞數(shù)目，胰島素在不改變血糖濃度劑量時(shí)能加強(qiáng)小鼠過敏性休克的發(fā)生，并抑制角叉菜膠所致的足墊的腫脹。在人體，胰島素可促進(jìn)MLR中的DNA合成，抑制ADCC功能。生理嘗試的胰島素即可加強(qiáng)單核細(xì)胞的纖溶性，促進(jìn)其對(duì)靜止顆粒的吞噬，并提高多形核白細(xì)胞的趨化活性。

（四）經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)

1.兒茶本分胺 從支配淋巴器官的神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）及腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素（Adr）和NE，經(jīng)由α及β受體影響各種免疫細(xì)胞及免疫功能。兒茶酚胺的作用復(fù)雜多樣，報(bào)道不盡相同。異丙腎上腺素可引起小鼠胚胎胸腺細(xì)胞表達(dá)Thy-1抗原。Adr可降低人T淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原刺激的增殖反應(yīng)，降低體液免疫應(yīng)答，導(dǎo)致抗體合成減少及I型超敏反應(yīng)受抑制。對(duì)吞噬細(xì)胞影響的研究結(jié)果不一致，如Adr和NE在生理濃度時(shí)抑制Mφ分泌IL-1，而另有報(bào)道稱α2受體興奮促進(jìn)Mφ釋放TNF。Adr和NE抑制吞噬細(xì)胞的趨化游走及吞噬活性。兒茶酚胺還降低移植排斥反應(yīng)，改善GVHR。新近發(fā)現(xiàn)，兒茶本分胺還可作用于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)MHc I及類Ⅱ類分子表達(dá)，但NE季節(jié)低人星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤MHCⅡ類分子的表達(dá)。

2.ACh　膽堿能藥物如氨甲酰膽堿（carbachol）可升高人外周血T細(xì)胞的E花環(huán)形成率，此反應(yīng)可被阿托品所阻斷，說明有M受體的參與。Ach還經(jīng)由M受體提高大鼠T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)PHA所致的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和蛋白質(zhì)合成。在離體人肺組織，ACh刺激組胺的釋放，此效應(yīng)亦受阿托品的拮抗。低劑量的ACh直接刺激肥大細(xì)胞釋放組胺。ACh參與腸敏反應(yīng)的發(fā)生，如牛乳中含β-乳球蛋白，可引起對(duì)牛乳的過敏反應(yīng)。β-乳球蛋白能誘發(fā)迷走末梢釋放ACh，可為腸道內(nèi)源性免疫介質(zhì)。

3.5-HT　5-HT即可作為神經(jīng)遞質(zhì)，亦可由血小板及肥大細(xì)胞釋放。5-HT能解除T細(xì)胞增殖的抑制因素，影響NK細(xì)胞活性，抑制Mφ表達(dá)Ia分子。

4.褪黑素 松果體與免疫功能與有密切的聯(lián)系。以藥物阻斷松果體的功能、摘除松果體或動(dòng)物連續(xù)光照等措施，均顯著減少初次抗體合成反應(yīng)及抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)。而經(jīng)予褪黑素可逆轉(zhuǎn)這些變化。褪黑素還可促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞生成IFN-γ。

三、應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

（一）經(jīng)典的應(yīng)激概念

各種傷害性刺激引起的一系列非特異的定型反應(yīng)均可稱為應(yīng)激，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系（HPa axis）及交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮，并伴有眾多組織和器官的功能變化。應(yīng)激不僅取決于外界環(huán)境因素的變動(dòng)，還肥個(gè)體心理因素的影響。

構(gòu)成應(yīng)激性刺激的內(nèi)外環(huán)境因素，可分為軀體性為主的、以心理性為主的及混合型三類（表10-3）。

表10-3 應(yīng)激時(shí)血漿中激素水平的變化趨勢

注：部分引自徐仁寶（1991）

（二）應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

十余年來，應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響倍受重視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體觀察證實(shí)，應(yīng)激對(duì)免疫的影響主要是抑制性。

（1）以電擊作為痛性應(yīng)激刺激，可降低大鼠淋巴細(xì)胞對(duì)PHA的增殖反應(yīng)，這一作用有明顯的組織差異，如脾臟淋巴細(xì)胞較易對(duì)電擊刺激發(fā)生適應(yīng)。電擊還可減弱脾臟中NK細(xì)胞活性，抑制Mφ生成H₂O₂。這些改變主要是由阿片樣受體介導(dǎo)的。

（2）以2-脫氨葡萄糖（2DG）抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的氧化和利用作為代謝性激模型，也獲得類似結(jié)果。此應(yīng)激反應(yīng)可減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性疾病的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。

（3）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)條件，特別是每籠飼養(yǎng)動(dòng)物只數(shù)等因素亦明顯影響機(jī)體的免疫力，如使T細(xì)胞依賴性抗體生成減少，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低。此種影響有種屬差異和性別差異，所產(chǎn)生的影響為一過性，的主要影響Th細(xì)胞，IL-2的生成，且不依賴于腎上腺的的存在與完整。

（4）應(yīng)激降低小鼠對(duì)HSV感染的免疫力，減少脾臟中細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞數(shù)目，增加小鼠實(shí)驗(yàn)性腫瘤的的轉(zhuǎn)移率。

（5）人類外科手樸作為一種典型的應(yīng)激刺激，可導(dǎo)致血漿中激素和細(xì)胞因子濃度的變化，如GH、T4及IL-2等降低，而GC及IL-6升高，這些變化可被PG合成阻斷劑消炎痛所阻斷，淋巴細(xì)胞對(duì)PHA的反應(yīng)降低。兒童腦損傷后，血中淋巴細(xì)胞減少，以Th及Ts的減少為最明顯，同時(shí)白細(xì)胞的吞噬能力下降，IgM降低而IgA含量上升。機(jī)體缺氧后，首先引起外周血淋巴細(xì)胞增多，CD16+細(xì)胞增加，NK細(xì)胞活性及受刺激后的活性均上升，隨后伴有細(xì)胞數(shù)目的減少。

（6）心理因素對(duì)人免疫功能的影響較為顯著。如觀看外科手術(shù)電影構(gòu)成被動(dòng)應(yīng)激，可降低淋巴細(xì)胞對(duì)ConA的反應(yīng)，減弱B細(xì)胞對(duì)PWM刺激的增殖反應(yīng)，但以進(jìn)行緊張心算作為主動(dòng)應(yīng)激時(shí)，僅表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞對(duì)ConA所致的增殖反應(yīng)下降。孤獨(dú)感強(qiáng)或易激惹等個(gè)性心理特征能明顯影響分裂原對(duì)淋巴細(xì)胞的促增殖反應(yīng)，同時(shí)IL-2R表達(dá)水平下降?？荚噳毫盎橐霾缓偷惹楦行詰?yīng)激刺激常伴有血中抗HSV、抗EBV或抗巨細(xì)胞病毒的抗體滴度上升，CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞的百分比率及活性也相應(yīng)降低，提示應(yīng)激可能降低免疫力，使體內(nèi)潛伏病毒激活。另外，精神疾患伴有免疫功能失調(diào)亦是公認(rèn)的。

（7）心理性應(yīng)激與許多人類疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。如在回顧性或前瞻仰性調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，兒童型糖尿病、Crohn's病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染等疾病與各種心理應(yīng)激事件有不同程度的關(guān)聯(lián)。這些心理應(yīng)激事件中，突出的有親人去世、離婚和失業(yè)等生活變故。心理性應(yīng)激也可能提高腫瘤發(fā)生率和轉(zhuǎn)移率。

對(duì)應(yīng)激的可控制或預(yù)見性能有效地改善或不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)。短期應(yīng)激刺激呈現(xiàn)免疫抑制，而較長期應(yīng)激則常引起免疫增強(qiáng)。如以聲音為應(yīng)激條件時(shí)，小鼠NK細(xì)胞活性、淋巴細(xì)胞對(duì)PHA等的增殖反應(yīng)即是如此。溫和急性的應(yīng)激訓(xùn)練，可提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化水平。

（三）應(yīng)激影響免疫功能的機(jī)理

各種應(yīng)激引起免疫功能改變的機(jī)理較為復(fù)雜，舉例如下。

（1）CRG-ACTH-GC軸系統(tǒng)的激活。

（2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活。

（3）阿片肽類的參與如，β-END、M-ENK、L-ENK、Dynorphin等。

（4）GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH（冷刺激除外）等分泌減少，α-MSH可對(duì)抗細(xì)胞因子激活HPA軸系的作用。

（5）IL-1、IL-6等的釋放。

（6）垂體前葉生成的suppressin(暫譯抑制素)，為63kDa的蛋白質(zhì)，具有較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，由ACTH、GH及PRL等刺激細(xì)胞生成，故可推測其為應(yīng)激性激素，參與對(duì)免疫功能的抑制性調(diào)控。

（7）應(yīng)激時(shí)血清中出現(xiàn)多種免疫抑制因子。如手術(shù)、燒傷、失血等均刺激機(jī)體生成多種血清免疫抑制因子，可抑制淋巴細(xì)胞生成IL-2與GC及PGE2等無關(guān)。非創(chuàng)作性應(yīng)激也可引起血清中出現(xiàn)一種免疫抑制因子，其性質(zhì)為耐熱的6kDa的多肽，可抑制正常小鼠淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖，該因子的生成需中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與，但不涉及腎上腺素及β-END。

由于應(yīng)激時(shí)眾多神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化，可以多重途徑和水平改變機(jī)體的免疫力，特別是近年血清免疫抑制因子及腺垂體的suppressin的發(fā)現(xiàn)，將有助于闡明應(yīng)激時(shí)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌相互作用的變化規(guī)律及生理或病理意義。如應(yīng)激時(shí)的免疫抑制可保護(hù)機(jī)體免受更嚴(yán)重的損傷，但另一方面卻降低機(jī)體對(duì)病原體的抵抗力和免疫力，容易引起感染或腫瘤的發(fā)生。

四、神經(jīng)系統(tǒng)定位損毀對(duì)免疫功能的影響

（一）中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)損毀的效應(yīng)

早期有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響免疫的工作主要采用于核團(tuán)及束路損毀技術(shù)，如電解損毀、手術(shù)切割或化學(xué)損毀等方法。在1958年即觀察到下丘腦結(jié)節(jié)部的破環(huán)可改變過敏等免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。以后研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中許多部位損傷后均可引起免疫機(jī)能變化，如下丘腦內(nèi)許多核團(tuán)損毀，常引起抑制效應(yīng)，提示這些區(qū)域?yàn)槊庖叻磻?yīng)增強(qiáng)區(qū)。損毀下丘腦前區(qū)后，脾細(xì)胞及胸腺細(xì)胞的數(shù)目減少，抗原及絲裂原刺激所致的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)減弱，不易發(fā)生實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎。小鼠下丘腦腹內(nèi)側(cè)部、背內(nèi)側(cè)部及弓狀核的破壞導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低。嚙齒動(dòng)物的結(jié)節(jié)漏斗區(qū)損傷可促進(jìn)腫瘤生長。在邊緣系統(tǒng)，核團(tuán)損毀的結(jié)果多為免疫增強(qiáng)效應(yīng)，如乳頭體、海馬列及杏仁核的破環(huán)均表現(xiàn)為提高淋巴細(xì)胞的增殖水平，海馬破壞還增加胸腺細(xì)胞數(shù)目。人大腦皮層受損后的免疫機(jī)能變化似有某些特點(diǎn)，即左側(cè)皮層損傷伴有脾細(xì)胞數(shù)目降低，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)減弱，NK細(xì)胞活性下降，但右側(cè)皮層受損則無上述改變，提示大腦皮層在免疫機(jī)能調(diào)控上的分工及側(cè)化。臨床觀察說明，左利者易患免疫性疾病也支持上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由于單側(cè)皮層損傷后的免疫變化于術(shù)后3周消退，這提示可能有某種代償性機(jī)制的存在。雞胚腦部分切除或損毀可引起胸腺上皮細(xì)胞的減少，提示在胚膙發(fā)育期，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間即有功能的聯(lián)系。

以上工作也存在一些特解難題。其一，從方法學(xué)角度考慮，中樞結(jié)構(gòu)損毀難以做到高度局限精確，常殃及許多結(jié)構(gòu)和通路，故引起的免疫狀態(tài)改變很難認(rèn)為是部位或區(qū)域特異的。其二，這些效應(yīng)的發(fā)生途徑及機(jī)制絕大多數(shù)尚不清楚，僅少數(shù)資料表明：中腦導(dǎo)水管及穎核損毀后的免疫增強(qiáng)效應(yīng)系由副交感神經(jīng)對(duì)胸腺的直接支配所介導(dǎo)的；中樞損毀效應(yīng)不涉及GC，但與重體激素有關(guān)。

（二）外周神經(jīng)損毀的效應(yīng)

脾神經(jīng)切除后，小鼠對(duì)SRBC刺激的抗體反應(yīng)增強(qiáng)，新生及成年動(dòng)物整體給于6-羥多巴（6-OH-OA）可選擇性破壞外周交感神經(jīng)，結(jié)果使T細(xì)胞非依賴性抗原刺激引起的免疫應(yīng)答增強(qiáng)。

切除免疫動(dòng)物單側(cè)的第二頸交感神經(jīng)節(jié)能加強(qiáng)同側(cè)引流區(qū)淋巴結(jié)的PFC數(shù)目，用α-甲基酷氨酸以抑制腎上腺髓質(zhì)激素的合成則可進(jìn)一步加強(qiáng)此反應(yīng)，說明交感神經(jīng)去甲腎上腺素能系統(tǒng)對(duì)免疫的緊張性抑制效應(yīng)。外周交感神經(jīng)的免疫調(diào)節(jié)作用亦存在種屬差異，例如小鼠對(duì)交感神經(jīng)損毀所引起免疫變化較大鼠更明顯。

五、條件反射對(duì)免疫功能的影響

（一）免疫性條件反射的研究概觀

俄國學(xué)者的早期研究工作已發(fā)現(xiàn)可針對(duì)免疫應(yīng)答建立起經(jīng)典式條件反射。至70年代，采用以免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺為非條件性刺激（unconditionedstimulus, US），以飼飲糖精水的味覺刺激作為條件刺激（conditioned stimulus,CS)，同時(shí)給大鼠上述兩種刺激，經(jīng)過一段時(shí)間后（3日），再單獨(dú)給予CS，可引起明顯的免疫抑制，表明為T細(xì)胞依賴性抗體（抗SRBC）合成減少，而對(duì)照組均無此反應(yīng)，說明已建立起能改變免疫應(yīng)答的行為式條件反射。以后的研究表明，同樣可建立起對(duì)細(xì)胞免疫的條件反射，并可用以延長患自身免疫性疾?。t班狼瘡）小鼠的壽命。另外，條件反射也可導(dǎo)致免疫增強(qiáng)效應(yīng)，如提高NK細(xì)胞活性等。表10-4歸納了行為式條件反射引起的免疫應(yīng)答改變。

表10-4　行為式條件反射引起的免疫效應(yīng)變化

引自：Grossmann,Hervberman和Livnat（1992）

（二）免疫性條件反射的發(fā)生機(jī)理假說

條件刺激引起免疫功能改變的機(jī)制尚不清楚，GC濃度上升并不能完全解釋條件反射導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)，因?yàn)橐訳S刺激海豹發(fā)GC分泌時(shí)并不改變免疫應(yīng)答。目前有兩種學(xué)說解釋條件反射的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理。

1.腦內(nèi)關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式（associative brain learning paradigm)　該學(xué)說認(rèn)為US引起的免疫信息和CS信息作為兩個(gè)相關(guān)信號(hào)，可激活兩種神經(jīng)通路，并且在兩個(gè)中樞神經(jīng)環(huán)路間建立和強(qiáng)化相關(guān)的聯(lián)系（結(jié)構(gòu)的功能性的）。嗣后單獨(dú)給予CS時(shí)，這兩個(gè)環(huán)路均被激活，由此引發(fā)針對(duì)免疫系統(tǒng)的選擇性信號(hào)，即對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以圖10-3表示如下。

圖1-3 腦內(nèi)關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)過程模式

根據(jù)Grossmann,Heberman和Livnat等（1992）修改

注：US:非條件刺激　CS：條件刺激　IR：免疫應(yīng)答

2.免疫系統(tǒng)內(nèi)部的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式　（associative learning within the immunesystem）　其核心內(nèi)容是將CS的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)過程定位于免疫系統(tǒng)內(nèi)部。當(dāng)抗原或藥物刺激淋巴細(xì)胞時(shí)，某些淋巴細(xì)胞對(duì)由此生成的輔助信號(hào)的敏感性增強(qiáng)，同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)條件刺激發(fā)生反應(yīng)，引起外周激素或遞質(zhì)的釋放增多。這樣，激活的淋巴細(xì)胞可同時(shí)對(duì)兩套信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，并有定型化免疫應(yīng)答的記憶功能。當(dāng)單獨(dú)用CS刺激，CS引起相應(yīng)的神經(jīng)源性輸出信號(hào)，產(chǎn)生對(duì)這些免疫識(shí)記細(xì)胞的重復(fù)刺激信息，導(dǎo)致此類細(xì)胞激活，引發(fā)定型化免疫應(yīng)答。如同時(shí)給予CS和US，則免疫應(yīng)答較單獨(dú)給予CS時(shí)更為明顯。條件反射對(duì)免疫功能調(diào)節(jié)的實(shí)質(zhì)是同時(shí)激活的淋巴細(xì)胞和輔助細(xì)胞獲得對(duì)CS和US雙重信號(hào)發(fā)生識(shí)記和定型反應(yīng)的能力，以圖10-4表示。

（三）免疫性條件反射發(fā)生途徑實(shí)驗(yàn)分析

目前，許多證據(jù)支持前述第一假說，如以樟腦氣味為CS，以Poly I-C為US，在小鼠建立起條件反射，結(jié)果引起脾臟中NK細(xì)胞活性增高。以后單用CS亦可觀察到NK細(xì)胞的活性上升。進(jìn)一步分析了這一條件反射的發(fā)生機(jī)制及途徑，取得下述認(rèn)識(shí)。

（1）由于Poly I-C能模擬病毒感染而明顯促進(jìn)IFN-β的分泌，因此單用IFN-β可取代Poly I-C成為US。

圖10-4 免疫系統(tǒng)內(nèi)的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式

注：CS：條件刺激 US：非條件刺激 IS：免疫信號(hào)

NS：神經(jīng)系號(hào) IR：免反應(yīng)答

（2）為探討IFN-β是如何參與反射建立的，向枕大孔池注射100U的IFN-β也引起脾臟中NK細(xì)胞活性上升，而同劑量的IFN-β靜注無效；將IFN-β抗體注入枕大孔池，可阻斷條件反射的建立，但不影響US引起的反應(yīng)。

（3）US以劑量依賴性方式影響免疫功能，如PolyI-C 10μg/小鼠能增加脾臟的NK細(xì)胞活性，但所生成的IFN-β少，不足以建立條件反應(yīng)。PolyI-c 20μg/小鼠足以升高脾臟中IFN-β、IFN-α及其mRNA。以IFN-β注入體內(nèi)作為US時(shí)，其劑量需達(dá)10000U方有效，而向枕大孔池中注入100U的IFN-β即可生效，因此以PolyI-C為US的中介信號(hào)為IFN-β，此信號(hào)可上傳到腦內(nèi)。

（4）CS為嗅覺刺激，US為給予免疫增強(qiáng)劑OolyI-C，此二種信號(hào)整合的部位可能在下丘腦。已發(fā)現(xiàn)條件反射的建立受多種因素的影響：預(yù)先給予納屈酮阻斷阿片肽的效應(yīng)也阻斷條件反應(yīng)的出現(xiàn)，但用不透過血腦屏障的阿片受體阻斷劑QNTX則無效，提示CS引起NK細(xì)胞活性上升的條件反射可能需阿片肽的參與，且可能作用于中樞神經(jīng)部位。

（5）以藥物耗竭中樞兒茶酚胺，可防止條件反應(yīng)的發(fā)生，提示中樞內(nèi)兒茶酚胺參與條件反射的建立和再現(xiàn)。

上述結(jié)果說明，條件反射的建立涉及兩種記憶，其一為存貯于嗅覺系統(tǒng)中的CS記憶，其二為CS和US關(guān)聯(lián)記憶，存貯于感覺系統(tǒng)以外的中樞部位，有可能是下丘腦。這與第一個(gè)學(xué)說相吻合。

第四節(jié)　免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控

神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)中另一重要領(lǐng)域地免疫對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)能的影響。目前這方面的研究進(jìn)展較快，突出反映在：（1）免疫應(yīng)答的發(fā)生和發(fā)展可影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)及經(jīng)典激素的分泌；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌組織及細(xì)胞有多種免疫因子的受體表達(dá)；（3）免疫因子如白細(xì)胞介素可在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中穩(wěn)定合成或誘發(fā)產(chǎn)生；（4）免疫因子借助受體發(fā)揮其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的廣泛影響。

一、免疫應(yīng)答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化

（一）體液免疫應(yīng)答必變外周淋巴器官中NE的含量

體液免疫應(yīng)答的主要器官是脾臟和淋巴結(jié)。以T細(xì)胞信賴性抗原SRBC免疫3-4日后大鼠脾臟中NE含量顯著降低，其降低程度和持續(xù)時(shí)間與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度成反比，且脾臟中NE代謝更新率也減低。以SRBCA或福氏完全佐劑等皮下免疫動(dòng)物，則引起注射區(qū)域的淋巴結(jié)中NE含量減少。這些觀察說明，抗原誘發(fā)抗體生成反應(yīng)的同時(shí)伴有支配脾臟及淋巴結(jié)的交感神經(jīng)活動(dòng)改變。不僅如此，脾臟交感神經(jīng)的基礎(chǔ)活動(dòng)亦受免疫調(diào)控。如無菌飼養(yǎng)大鼠和無特定病菌大鼠相比，后者免疫活動(dòng)基礎(chǔ)水平高，其胸腺、脾臟及淋巴結(jié)中NE含量則較低。已知NE及Adr等腎上腺素能物質(zhì)對(duì)免疫功能的影響主要是抑制性的，因此在體液免疫過程中淋巴器官內(nèi)NE水平降低，提示可能其合成減少，即交感神經(jīng)活動(dòng)減少，從而解除其對(duì)淋巴細(xì)胞的緊張性抑制作用，或因免疫應(yīng)答過程中可能促進(jìn)了NE自神經(jīng)末梢的釋放（不伴有相應(yīng)的合成增加），以局部負(fù)反饋的方式由NE節(jié)制免疫應(yīng)答的程度及范圍。

（二）體液免疫過程對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

在抗原刺激相機(jī)體后，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率明顯增加，其增加程度與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度及不同階段有關(guān)。對(duì)抗原刺激不發(fā)生免疫應(yīng)答的大鼠則無此現(xiàn)象。視前區(qū)及室旁核神經(jīng)元亦有類似現(xiàn)象。說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可感受機(jī)體內(nèi)免疫功能狀態(tài)，并據(jù)此向免疫系統(tǒng)發(fā)出調(diào)控信號(hào)。

免疫高應(yīng)答動(dòng)物接受抗原刺激數(shù)日后，發(fā)現(xiàn)下丘腦內(nèi)NE含量下降，代謝更新率也明顯降低，在PFC達(dá)高峰時(shí)，NE含量及代謝率的降低最為明顯。用ConA刺激的脾細(xì)胞上清液中也含有可降低腦內(nèi)NE含量及代謝率的活性物質(zhì)（可能為IL-1）。

（三）體液免疫過程伴有血中神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改變

抗原免疫動(dòng)物血漿中GC含量上升，且升高的程度與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度相關(guān)聯(lián)。并發(fā)現(xiàn)體液免疫過程中GC濃度變化與活化淋巴細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)稱糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)因子（glucocorticoid inducing factor,GIF）,通過下丘腦促進(jìn)CRH的釋放從而激動(dòng)HPA軸。除哺乳動(dòng)物外，鳥類受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在種系遺傳上的保守性。經(jīng)分析，雞的GIF為16-18kDa的堿性蛋白質(zhì)，并證明其為IL-1β。由于GIF激活HPA軸后，HPA軸中的ACTH及GC均有強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)，故可反饋性地調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的強(qiáng)度及時(shí)程。這一現(xiàn)象可能與“抗原競爭”有關(guān)，即第一種抗原刺激引發(fā)的反應(yīng)，伴有HPA的激活，而激活的HPA軸將抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)后繼抗原刺激的反應(yīng)。

肥胖種小雞是自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎的動(dòng)物模型，這種小雞存在神經(jīng)免疫內(nèi)分泌改變，即以抗原刺激后，血中GC不升高，可能由于這種動(dòng)物HPA軸系中有功能缺陷，對(duì)GIF反應(yīng)性降低，并發(fā)現(xiàn)這一缺陷受自體顯性基因控制且與肥胖株特的內(nèi)源性禽類病毒（eV22）有遺傳聯(lián)系。由于此種動(dòng)物免疫（GIF）→神經(jīng)內(nèi)分泌（HPA）反饋通路的受阻，因此對(duì)外源或內(nèi)源性抗原的免疫應(yīng)答增強(qiáng)。此種小雞在生后注射皮質(zhì)醇可防止以后出現(xiàn)自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎，表明免疫應(yīng)答發(fā)生過程中GC的升高對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常以及對(duì)機(jī)體的保護(hù)均具有重要的生理意義。

以上事實(shí)表明，免疫系統(tǒng)可做為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受器官，感知機(jī)體內(nèi)環(huán)境的化學(xué)性和生物性動(dòng)態(tài)變化，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)此作為精確的調(diào)控，保障機(jī)體的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和生理活動(dòng)的正常進(jìn)行。

二、細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

細(xì)胞因子作為免疫遞質(zhì)可影響神經(jīng)內(nèi)分泌的各項(xiàng)機(jī)能，其作用的生物學(xué)基礎(chǔ)有以下幾方面：（1）循環(huán)血中可檢測到IL-1、IL-6、TNF、IL-2等細(xì)胞因子，且在一定條件下濃度有較大波動(dòng)；（2）神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可穩(wěn)定或受誘導(dǎo)而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-α、TGF-β、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等細(xì)胞因子；（3）神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞膜上有細(xì)胞因子的特異性受體分布；（4）腦內(nèi)一些區(qū)域如終紋血管器（OVLT）、最后區(qū)、脈絡(luò)叢及正中隆起等處缺乏血腦屏障，為循環(huán)血中的細(xì)胞因子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了直接途徑，且在生后早期或某些病理?xiàng)l件下，血腦屏障發(fā)育末完善或通透性增加時(shí)細(xì)胞因子也可到達(dá)中樞部位；（5）由于淋巴器官具有神經(jīng)支配，故由免疫細(xì)胞生成的細(xì)胞因子也可能作用于支配淋巴器官的內(nèi)臟感覺性神經(jīng)末梢，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的效應(yīng)，如IL-1、IL-2等可不同程度地影響神經(jīng)元的放電活動(dòng)。

（一）IL-1

1.神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中IL-1的合成　在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)瘤細(xì)胞中均可檢測到IL-1β及其mRNA的存在。垂體前葉TSH細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中分別含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)受發(fā)育、損傷、去神經(jīng)傳入等因素的影響。因此，有人認(rèn)為IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介電動(dòng)神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間、膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞間的信息傳遞過程。

2.IL-1受體（IL-1R）在神經(jīng)及內(nèi)分泌細(xì)胞中的分布　海馬列的顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞層、脈絡(luò)膜叢、嗅球、皮層及小腦神經(jīng)元均有高密度的IL-1R分布，而下丘腦外密度較低，IL-1r mRNA的表達(dá)也見于海馬神經(jīng)元、腦橋和脊髓的中縫核系統(tǒng)及齒狀回的顆粒細(xì)胞。但嗅球、大腦皮層及下丘腦未見IL-1r mRNA的表達(dá)，因此有人認(rèn)為IL-1R主要由含5-HT的中縫核神經(jīng)元合成，經(jīng)中縫核的投射纖維借軸漿運(yùn)輸至上述腦區(qū)。交感神經(jīng)節(jié)也有IL-1r mRNA的表達(dá)。垂體前葉細(xì)胞及AtT20小鼠垂體瘤細(xì)胞有IL-1R的分布，同樣，睪丸的Leydig細(xì)胞及附睪細(xì)胞亦存在IL-1R。新近發(fā)現(xiàn)在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表達(dá)于卵巢的初級(jí)及次級(jí)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中。胰島及β細(xì)胞也為IL-1R免疫陽性。尚未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺細(xì)胞有IL-1R的表達(dá)。

3.IL-1對(duì)神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

（1）神經(jīng)系統(tǒng)：IL-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的，僅舉例于下。

①IL-1在許多中樞部位如征髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干及外側(cè)下丘腦引起發(fā)熱反應(yīng)，此作用極為明顯，表現(xiàn)為短暫而迅速發(fā)作的雙峰熱。由于IL-1生效需一潛伏期，且抑制前列腺素合成的藥物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的發(fā)熱效應(yīng)可能由類花生酸產(chǎn)物及β-END所介導(dǎo)。

②IL-1促進(jìn)家兔、大鼠和貓非快動(dòng)眼睡眠（non-rapideye movement sleep,NREMS）,但不影響快動(dòng)眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。當(dāng)人處于NREMS時(shí)，血漿IL-1達(dá)高峰。貓CSF中IL-1水平也與睡眠時(shí)相相關(guān)。IL-1β分子中208-240肽段對(duì)家兔有致熱及催眠作用，但此肽段不能影響胸腺細(xì)胞的增殖，提示IL-1可能以活性代謝片段形式調(diào)節(jié)睡眠。藍(lán)斑內(nèi)注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效應(yīng)。

③中樞注入IL-1可抑制攝食行為，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有較廣泛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

④IL-1具有較強(qiáng)的促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖效應(yīng)，并促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞合成TGF-β1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加腦啡肽原mRNA的表達(dá)，降低膠質(zhì)細(xì)胞SP受體的表達(dá)。

⑤IL-1能誘發(fā)視上核神經(jīng)元放電，此效應(yīng)涉及PG的合成及GABA能抑制性中間神經(jīng)元。但也有報(bào)道IL-1β減弱下丘腦內(nèi)葡萄糖敏感神經(jīng)元的電話動(dòng)，并引起大鼠海馬列錐體細(xì)胞元的突觸抑制，垕得可能與SS在IL-1β作用下分泌增加有關(guān)。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)VAP及OT的釋放。

⑥IL-1增加GABA受體功能，可促進(jìn)Cl^-的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加通透性。IL-1作用于神經(jīng)元，誘發(fā)外向慢電流，伴有鈉電導(dǎo)導(dǎo)下降。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)AVP及OT的釋放。

⑦IL-1對(duì)各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝有明顯的影響，如降低下丘腦內(nèi)NE的含量，提高其代謝產(chǎn)物MHPG的濃度，增加5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA（5羥吲哚乙酸）在腦脊液及海馬中的含量。

⑧IL-1可激活CRH神經(jīng)元，促進(jìn)CRH基因的表達(dá)，此作用系由PG介導(dǎo)的。IL-1還抑制下丘腦分泌LHRH，并影響GHRH和TRH等的分泌。

⑨腦室內(nèi)給予IL-1或人為促進(jìn)腦內(nèi)IL-1的合成可引起明顯的外周免疫抑制效應(yīng)，如NK活性降低、淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原刺激反應(yīng)降低、IL-2分泌減少等。此效應(yīng)系由CRH及交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，由此亦形成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

⑩在外周神經(jīng)系統(tǒng)，IL-1增加交感神經(jīng)節(jié)中SP的合成，促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞的增殖及LIF的mRNA表達(dá)。IL-1還提高膽堿乙?；福╟holine acetyltransferase,ChAT）的活性而促進(jìn)ACh的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子（nervegrowth factor,NGF）mRNA的生成。

（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：IL-1對(duì)垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)、性腺、甲狀腺以及胰島等內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響。

①IL-1對(duì)垂體前葉激素的作用研究較多，但尚存爭議。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1或并用IL-6均能提高血漿中ACTH濃度，與IL-6及TNF-α協(xié)同增加ACTH對(duì)LPS的反應(yīng)。有報(bào)道提示IL-1β經(jīng)兒茶酚胺的介導(dǎo)在正中隆起水平調(diào)節(jié)ACTH的分泌。長期緩慢給予IL-1β也觀察到ACTH及皮質(zhì)激素的升高。去勢雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。離體實(shí)驗(yàn)中，在小鼠腺垂體瘤細(xì)胞系A(chǔ)tT20、大鼠垂體前葉及Cushing病患者手術(shù)切除的重體前葉培養(yǎng)細(xì)胞，IL-1均能促進(jìn)ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介導(dǎo)的，并能涉及如下方面：如促進(jìn)POMC的基因表達(dá)，提高ACTH細(xì)胞對(duì)CRH的敏感性，維持細(xì)胞對(duì)擬腎上腺素能藥物刺激的反應(yīng)性，減弱受體脫敏現(xiàn)象。IL-1還可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的釋放。IL-1對(duì)PRL分泌的影響報(bào)道不一。IL-1通過類花生四烯酸產(chǎn)物的介導(dǎo)而刺激IL-6的分泌。IL-1對(duì)β-END分泌的刺激作用可能是PKC介導(dǎo)的，但也有報(bào)道認(rèn)為此效應(yīng)主要與fos及jun的表達(dá)升高有關(guān)而不涉及PKC。

②在腎上腺皮質(zhì)，IL-1α及IL-1β以時(shí)間和劑量依賴形式，通過PGE等的介導(dǎo)而促進(jìn)皮質(zhì)醇的釋放。也可由腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部的CRH及ACTH系統(tǒng)介導(dǎo)而促進(jìn)去垂體大鼠皮質(zhì)酮的生成。IL-1α或TNF-α要調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞合成ENK、VIP、NT及SP等神經(jīng)肽。

③IL-1在睪丸可明顯抑制Leydig細(xì)胞合成睪酮，因IL-1可阻抑17-α羥化酶-C17-20側(cè)鏈裂解酶（P450C17）的表達(dá)，而后者為睪酮合成的關(guān)鍵酶。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜間質(zhì)細(xì)胞合成類固醇激素的效應(yīng)，并影響生殖細(xì)胞的成熟和發(fā)育。由于在關(guān)膜囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1，且其水平在妊娠晚期明顯升高，故有人認(rèn)為IL-1可參與分娩的發(fā)動(dòng)。

④在甲狀腺，IL-1抑制甲狀腺激素的分泌，也促進(jìn)FRTL-5甲狀腺細(xì)胞株表達(dá)c-myc，刺激甲狀腺細(xì)胞的增生。

⑤IL-1β能降低血漿中胰島素水平，抑制胰島細(xì)胞釋放胰島素。

（二）IL-2

1.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中IL-2的分泌 　正中隆起和弓狀核等部位的IL-2免疫染色較強(qiáng)。海馬列錐體細(xì)胞層和齒狀核的顆粒細(xì)胞層也有較高的IL-2表達(dá)。IL-2表達(dá)還見于尾核、下丘腦、藍(lán)斑及額葉皮層。已在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-2mRNA的存在。

2.IL-2R的分布　Tac抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與IL-2的免疫陽性區(qū)域相吻合。¹²⁵I-IL-2的結(jié)合位點(diǎn)僅見海馬結(jié)構(gòu)和小腦分子層。受損后海馬列中Tac表達(dá)上升17倍。由于IL-2及受體的分布重合，提示二者在局部產(chǎn)生特定效應(yīng)或相互誘導(dǎo)表達(dá)。垂體細(xì)胞膜上也有Tac的抗原的分布。

3.IL-2的作用　IL-2對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響，可能參與某些病理和生理過程，舉例如下。

（1）向第三腦室微量輸注IL-2，腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率增加，室旁核及視上核的神經(jīng)元電活動(dòng)也增強(qiáng)，IL-2可能促進(jìn)AVP（ADH）的釋放，參與調(diào)控機(jī)體的水平衡。

（2）向腦內(nèi)不同區(qū)域如第三腦室和藍(lán)斑等微量注射IL-2，可特異性地引起清醒大鼠嗜睡，且皮層腦電圖（ECoG）的功率譜亦發(fā)生改變，對(duì)IL-2催眠作用的最敏感腦區(qū)為藍(lán)斑，所需的效應(yīng)有一定聯(lián)系。向藍(lán)斑急性輸注IL-2，4-5日后慢性睡眠時(shí)程明顯增強(qiáng)。已知藍(lán)斑參與睡眠調(diào)節(jié)，故IL-2作用可能有病理生理意義，如感染患者常出現(xiàn)嗜睡反應(yīng)。

（3）尾狀核及黑質(zhì)內(nèi)微量輸注IL-2，引起非對(duì)稱性姿勢改變，如大鼠向注射同側(cè)傾斜，偶而呈旋轉(zhuǎn)狀態(tài)，提示IL-2可能抑制黑質(zhì)及紋狀體的DA系統(tǒng)。于背側(cè)海巴及腹內(nèi)側(cè)下丘腦等外輸注微量IL-2，動(dòng)物運(yùn)動(dòng)增多，探尋行為加強(qiáng)。

（4）IL-2還可抑制離體海馬列腦片在K⁺刺激下所致的ACh釋放，但I(xiàn)L-1及IL-4均無此效應(yīng)。IL-2尚能減弱海馬神經(jīng)元的長時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象（long-term polentiation,LTP），故IL-2可能以此方式參與海馬的學(xué)習(xí)和記憶過程。

（5）IL-2具有較強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，與IL-1、IL-6及TNF一樣，參與免疫反應(yīng)時(shí)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系的激活。已經(jīng)證實(shí)，10^-15-10^-12M水平的IL-2可刺激離體垂體前葉細(xì)胞ACTH的分泌，但抑制PRL及TSH的基礎(chǔ)分泌，抑制GH、L/FSH的釋放。以IL-2治療癌癥患時(shí)，血中ACTH，皮質(zhì)醇及β-END均明顯上升。

（6）IL-2刺激膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein,MBP）及其mRNA的表達(dá)，促進(jìn)大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞毒樣作用。

（7）IL-2還可能參與多發(fā)性硬化癥（MS）的病理過程，因腦內(nèi)MS斑塊中心及邊緣區(qū)IL-2的免疫陽性染色增強(qiáng)。

以上所述說明IL-2也是重要的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌介質(zhì)。IL-2及其受體在腦內(nèi)的不均一分布提示其具備特定的功能，可能參與行為、學(xué)習(xí)和記憶等生理過程。

（三）IL-6

1.IL-6及IL-6R在神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的分布　大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞在刺激下可生成IL-6mRNA。正常大鼠腦內(nèi)也有IL-6及IL-6R分布，腦外傷后，二者的表達(dá)均升高。大鼠正常的垂體前葉培養(yǎng)細(xì)胞能穩(wěn)定生成較多的IL-6，且主要由濾泡星形細(xì)胞（follicolostellate cell）所分泌。各種人垂體腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表達(dá)，某些瘤體中甚至20%的瘤細(xì)胞為IL-6免疫染色陽性。垂體前葉中的IL-6合成和分泌受許多因素的影響，如IL-1、TNF-α、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）、GRP、LPS等都可刺激IL-6的釋放，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，為類花生酸依賴性的。PACAP及CGRP的效應(yīng)是由PKA介導(dǎo)的。垂體前葉的¹²⁵I-IL-6結(jié)合位點(diǎn)Kd為2.7nM，密度為170結(jié)合點(diǎn)/細(xì)胞。

2.IL-6的細(xì)胞內(nèi)分泌效應(yīng)　IL-6通過PLA2介導(dǎo)的方式刺激下丘腦釋放CRH，也可作用于正中隆起促進(jìn)CRH的分泌，但不影響AVP的釋放。對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞，IL-6促進(jìn)NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的釋放，促進(jìn)FSH、LH及PRL的分泌。

（四）TNF-α

1.TNF-α的合成及分布　TNF-α在神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的合成及頒布上報(bào)道較少。在人腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TNF-α的生成。人D54-MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞也有TNF-α及其受體表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在LPS、IFN-γ及IL-1β的誘導(dǎo)下也可生成TNF-α。

2.TNF-α的中樞神經(jīng)效應(yīng)　TNF-α有中樞致熱效應(yīng)，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽原mDNA，對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞有下調(diào)SP受本的效應(yīng)。TNF-α可誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞合成IL-8及MCAF，能減少實(shí)驗(yàn)性腦腫瘤的體積。新近發(fā)現(xiàn)，TNF-α可降低神經(jīng)元胞體的K⁺電導(dǎo)，從而誘發(fā)去極化反應(yīng)。于腦脊液中輸注TNF-α，觀察到血腦屏障的通透性增加，白細(xì)胞滲出增多。

3.TNF-α對(duì)內(nèi)分泌的影響　TNF-α可影響各種垂體前葉激素的分泌。較一致的報(bào)道是整體給予TNF-α明顯升高血漿中ACTH濃度。離體條件下TNF-α對(duì)ACTH分泌的影響報(bào)道不一。有文獻(xiàn)稱TNF-α抑制多種下丘腦釋放激素對(duì)垂體前葉激素分泌的刺激效應(yīng)，尤其是抑制ACTH的分泌，TNF-α還抑制培養(yǎng)的垂體前葉細(xì)胞分泌GH；也有報(bào)道說明TNF-α可明顯刺激ACTH、TSH及GH的分泌，并刺激PRL、LH及IL-6的釋放，TNF-α降低胞內(nèi)cAMP的含量，PG可能介導(dǎo)TNF-α對(duì)TSH、GH及ACTH分泌的促進(jìn)作用。TNF-α刺激PRL分泌的效應(yīng)，涉及Ca²⁺動(dòng)員。在TNF-α的作用下有15%的垂體前葉細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度有變化。TNF-α對(duì)垂體前原代培養(yǎng)細(xì)胞有劑量依賴性促增殖效應(yīng)，抗TNF-αMcAb可阻斷此反應(yīng)。另外，TNF-α可促進(jìn)人胎兒胰島β細(xì)胞的增殖，并抑制人類的黃體功能。

（五）IFN

IFN可明顯促進(jìn)成年大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHC抗原及FcR，并刺激超氧離子的生成。IFN-γ能減輕實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的病變程度，影響雪旺氏細(xì)胞表達(dá)MHC抗原。向海馬神經(jīng)元微電泳IFN-γ，可劑量依賴地刺激其放電活動(dòng)。離體垂體前葉細(xì)胞在IFN-γ作用下，分泌PRL及IL-6。但另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)IFN-γ通過FSC介導(dǎo)而抑制ACTH、PRL及GH的分泌。IFN-α2體內(nèi)給藥，可提高人血漿中ACTH及皮質(zhì)醇的濃度。IFN-γ對(duì)甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原，T3的釋放和甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原，抑制T3的釋放和對(duì)碘的攝取。

（六）其它細(xì)胞因子

IL-4、IL-7、IL-8對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)性作用。M-CSF存在于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，人胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞含M-CSF較少，但可受LPS誘導(dǎo)表達(dá)較多的M-CSF及其mRNA。M-CSF抑制小膠質(zhì)細(xì)胞在基礎(chǔ)及誘導(dǎo)條件下表達(dá)MHc Ⅱ類分子，但星形膠質(zhì)細(xì)胞不受M-CSF的影響。M-CSF對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞而言可能起著自分泌調(diào)控作用。GM-CSF影響小膠質(zhì)細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)其不依賴IFN-γ功能。

三、胸腺肽對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

遺傳性無胸腺裸鼠或摘除胸腺的動(dòng)物，其腎組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，且HPA軸系活動(dòng)減弱。新生小鼠去胸腺后，出現(xiàn)進(jìn)行性生長遲緩，垂體中GH細(xì)胞缺乏分泌顆粒。裸鼠垂體前葉內(nèi)PRL細(xì)胞的分泌顆粒也大為減少，垂體前葉的LH及FSH的含量下降，血中LH、FSH、GH、T3及T4的濃度減少。移植胸腺可糾正這些變化。新生大鼠去胸腺后，血漿中ACTH濃度減少，而去胸腺的性未成熟猴也表現(xiàn)出血漿中ACTH、β-END及GC水平降低。這些事實(shí)說明胸腺對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有明顯的效應(yīng)。

業(yè)已證實(shí)，胸腺的上述作用主要是由胸腺上皮細(xì)胞分泌的胸腺肽類介導(dǎo)的。目前發(fā)現(xiàn)的胸腺肽類至少有9種（表10-5）。

表10-5　胸腺肽的種類及其氨基酸殘基數(shù)和分子量

注：部分引自Millington和Buckingham(1992)

（1）thymosin V:促進(jìn)ACTH、β-END及GC的分泌，Thymosin V的效應(yīng)可能不是直接作用于腎上腺皮質(zhì)，而是以Ca²⁺依賴方式刺激ACTH及β-END的釋放，可強(qiáng)CRH促進(jìn)ACTH分泌的活性，增加GH及PRL的分泌。thymosin V還可調(diào)節(jié)大鼠卵巢顆粒合成類固醇激素及分泌IL-6。

（2）thymolymphotropin：刺激大鼠PRL及皮質(zhì)酮的分泌。

（3）thymulin:對(duì)大鼠皮質(zhì)酮的基礎(chǔ)分沁無刺激作用，同樣thymosin α1，thymosin β4也不影響ACTH的釋放。MB35在離體條件下可有效地刺激GH及PRL分泌。

（4）thymosin β4:促進(jìn)內(nèi)側(cè)基底部下丘腦釋放GnRH，向腦室內(nèi)注入thymosinβ4后，LH分泌增加。

（5）胸腺提取物及胸細(xì)胞培養(yǎng)液中均含有活性成分，可降低或抑制孕酮、E2及睪酮的合成，減少HCG分泌，降低性腺機(jī)能。該活性成分的化海陸空結(jié)構(gòu)尚不清楚。

（6）thymopoietin：可直接結(jié)合于神經(jīng)肌肉接頭處的N受體，并可與α銀環(huán)蛇毒競爭N受體。提示胸腺功能亢進(jìn)時(shí)通過此途徑能改變神經(jīng)肌肉接頭的傳遞，與重癥肌無力發(fā)生有關(guān)。

胸腺肽眾多的對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能表明，胸腺不僅是中樞淋巴器官，還是一內(nèi)分泌腺體，胸腺與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)間有雙向影響和聯(lián)系。

四、免疫功能在神經(jīng)及內(nèi)分泌組織中的體現(xiàn)

（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）

1.腦是免疫效應(yīng)器官　既往認(rèn)為腦是免疫特許器官，表現(xiàn)為：①腦內(nèi)移植物存活時(shí)間長、存活率較高，且免疫排斥反應(yīng)較弱；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，較少出現(xiàn)中笥粒細(xì)胞浸潤；③存在血腦屏障及血腦疹液屏障；④腦內(nèi)無明顯的淋巴引流，僅在某些條件下借動(dòng)靜脈血管周圍間隙（Virchow-Robin space）完成淋巴引流。然而，近年發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可視為腦內(nèi)免疫細(xì)胞并行使一定的免疫功能。另外，某引起中樞神經(jīng)部位如終紋血管器（OVLT）、最后區(qū)（area postrema）、正中隆起及弓狀核等均缺乏血腦屏障，由此免疫系統(tǒng)的信息分子如IL-1等可影響中樞部位，且Ig可進(jìn)入腦脊液中。這些事實(shí)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是免疫效應(yīng)部位。

2.膠質(zhì)細(xì)胞可視為腦內(nèi)特化的免疫細(xì)胞　對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免疫學(xué)的研究已取得較大進(jìn)展。腦體積中的一半為神經(jīng)膠質(zhì)，膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目為神經(jīng)元數(shù)目的十倍，其中星形細(xì)胞是主要的膠質(zhì)細(xì)胞成分。其它的膠質(zhì)細(xì)胞包括少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞。外周神經(jīng)中的雪旺氏細(xì)胞亦屬于此類細(xì)胞。

（1）星形膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞具有支持、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，維持細(xì)胞外液離子平衡，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)，構(gòu)成血腦屏障及合成NGF和a Ⅱ等神經(jīng)活性物質(zhì)的功能，并且有一定的吞噬能力。已發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞具有多種生物活性物質(zhì)的受體。星形膠質(zhì)細(xì)胞的表面標(biāo)記和功能可受到以下因素的影響：①與LFA-1及ICAM-1等免疫粘附分子有關(guān)的細(xì)胞接觸及粘附；②活化的T淋巴細(xì)胞、Mφ及星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子：③抗原抗體復(fù)合物刺激。在這些因素作用下，星形細(xì)胞表現(xiàn)出如下重要功能：

①分泌眾多活性成分：IL-6、IL-1、IL-3、TNF-α、LT、bFGF、TGF-β1、C3、備解素B、SP、TX2、LTB4、LTC4、PGE2、IL-8、MCAF等。這些成分為免疫介質(zhì)或炎癥介質(zhì)，可參與腦內(nèi)的免疫生理及病理反應(yīng)。

②表達(dá) MHC-I類及Ⅱ類分子，從而具有抗原提呈功能。

③表達(dá)ICAM-1、fibronectin、laminin和N-CAM等，參與T細(xì)胞的激活和抗原遞呈。

④星形細(xì)胞增殖加速與腦受損后的瘢痕形成及MS的硬化斑均有密切的關(guān)系。

以上事實(shí)說明，星形細(xì)胞可視為腦內(nèi)的免疫輔助細(xì)胞，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的神經(jīng)、免疫內(nèi)分泌相互聯(lián)系。

（2）小膠質(zhì)細(xì)胞：現(xiàn)已證明，腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞是由骨髓單核細(xì)胞系來源并遷入和定居于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的。與外周組織中的Mφ類似，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CR3受體和Fc受體，并表達(dá)低水平的CD4抗原、MHc Ⅱ類抗原、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和B細(xì)胞共同抗原。上膠質(zhì)細(xì)胞具有多方面免疫相關(guān)功能，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和重塑，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分解代謝，促進(jìn)脂類的代謝，參與炎癥及修復(fù)以及介導(dǎo)免疫反應(yīng)。

①分泌細(xì)胞因子及其它活性成分，如IL-6、IL-1β、M-CSF、TNF-α、PG和載脂蛋白E等。

②在M-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IL-1等細(xì)胞因子作用下，可發(fā)生增殖反應(yīng)或獲得APC功能，超氧離子和NO生成及IIL-6等分泌增加，而IL-4可降低NO生成。

③由于小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD4，故與HIV的腦內(nèi)感染有一定聯(lián)系。

④具有吞噬能力，并在一定條件下引起神經(jīng)元損傷，其機(jī)制與超氧離子及NO生成有關(guān)。

⑤當(dāng)MHC-Ⅱ類分子表達(dá)時(shí)獲得抗原提呈功能。如在巴金森氏病及老年性癡呆癥的病灶中有HLA-DR陽性小膠質(zhì)細(xì)胞的分布。

3.腦內(nèi)免疫反應(yīng)的特點(diǎn)　腦內(nèi)不但有星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫輔助細(xì)胞，還存在內(nèi)源性抗炎機(jī)制。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一方面不是完全的免疫特許部位，另一方面腦內(nèi)的免疫反應(yīng)經(jīng)常受抑制或下行性調(diào)節(jié)。

（二）外周神經(jīng)系統(tǒng)

交感神經(jīng)節(jié)中的腎上腺素能神經(jīng)元在交感神節(jié)去傳入后或離體培養(yǎng)時(shí)，胞體中SP及編碼SP的PPt mRNA含量增多，且神經(jīng)元的表型由腎上腺素能漸轉(zhuǎn)變成膽堿能，即ChAT表達(dá)增加。IL-1對(duì)交感神經(jīng)，雪旺氏細(xì)胞等有多方面的調(diào)節(jié)作用。

（1）IL-1引起SP及PPT mRNA在交感節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)增加，并促進(jìn)ChAT的合成，此作用可被IL-1McAb及IL-1ra所特導(dǎo)性阻斷。

（2）培養(yǎng)的交感神經(jīng)節(jié)中有IL-1及其mRNA的表達(dá)，且LPS可顯著增加IL-1及mRNA的含量，IL-1ra可抑制低水平的SP表達(dá)。

（3）LIF可能由神經(jīng)節(jié)中的雪旺氏細(xì)胞或成纖維細(xì)胞合成，可促進(jìn)交感神經(jīng)元表達(dá)SP及Ach。IL-1可誘導(dǎo)LIF mRNA的增加，此過程可被GC抑制。LIF的作用可被去極化刺激（如給予高鉀或藜蘆素）所阻斷。

（4）IL-1可刺激雪旺氏細(xì)胞的增殖，而此種膠質(zhì)細(xì)胞的增多將影響外周神經(jīng)受損后的修復(fù)。

（三）垂體前葉

垂體前葉既是神經(jīng)內(nèi)分泌樞紐腺體，也可視為神經(jīng)免疫內(nèi)分泌的中心器官。免疫機(jī)能在垂體前葉與免疫功能的聯(lián)系可涉及如下方面。

（1）垂體前葉分泌的GH及PRL具有正性免疫調(diào)控效應(yīng)，而ACTH及suppressin對(duì)免疫的影響是抑制性的。

（2）垂體前葉可分泌IL-6、LIF、TGF-β、IL-2等細(xì)胞因子，在某些刺激條件下上述細(xì)胞因子分泌增加。

（3）垂體前葉中的FSC細(xì)胞可表達(dá)MHCⅡ類分子，并具有多種免疫標(biāo)志分子，F(xiàn)SC是垂體前葉中IL-6的主要來源。另外，IFN-γ對(duì)垂體前葉激素LH分泌的抑制作用需由FSC細(xì)胞介導(dǎo)。

（4）垂體前葉有SP肽能神經(jīng)纖維分布，且腺細(xì)胞中也有SP的存在。SP具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，在垂體培養(yǎng)條件下，SP可刺激FSC細(xì)胞的增殖，刺激IL-6的釋放。

（5）下丘腦促垂體激素釋放或釋放抑制激素以及垂體的外周靶腺派往素均具有程度、性質(zhì)不等的免疫調(diào)制效應(yīng)，以下丘腦垂體前葉為中心，形成神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

（6）各種細(xì)胞因子及胸腺激素也影響或調(diào)控垂體前葉激素的分泌。

（四）胎盤

胎盤可能為一種神經(jīng)內(nèi)分泌器官，含有多種神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)，并還可生成許多細(xì)胞因子。受精卵的植入及胚胎的順利發(fā)育而不被母體排斥涉及局部的免疫抑制。孕激素具有較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，雌激素可促進(jìn)具有免疫抑制作用α2微球蛋白的合成。孕酮及雌激素的作用為間接性的，有促進(jìn)蛻膜化并維持滋養(yǎng)層細(xì)胞功能的活性，而蛻膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞間的聯(lián)系將利于胎盤募集一種非T細(xì)胞的抑制性小淋巴細(xì)胞，進(jìn)而引起局部免疫抑制，以保護(hù)胚胎不被排斥。缺乏此類抑制性細(xì)胞將導(dǎo)致小鼠胚胎的吸收和細(xì)胞毒性細(xì)胞的浸潤。

第五節(jié)　神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)環(huán)路

各種生物活性物質(zhì)對(duì)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大系統(tǒng)的作用不是獨(dú)立進(jìn)行的，整體條件下基本是以較完整的環(huán)路為單位，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。這些環(huán)路的工作方式是正反饋和負(fù)反饋，有調(diào)節(jié)精確、放大效應(yīng)、整合效應(yīng)、自限性及級(jí)聯(lián)反應(yīng)等特點(diǎn)。以下例舉幾種典型的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

（一）下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)與Mo-Mφ環(huán)路（HPA-Mo/Mφ）

此環(huán)路的中心成分為CRH-ACTH-GC-IL-1。具體環(huán)節(jié)如下：

（1）下丘腦的CRH促進(jìn)垂體前葉釋放ACTH，后者刺激GC大量分泌，引起血中GC濃度升高。（2）ACTH及GC可分別抑制Mo-Mφ的功能，減少IL-1的生成。

（3）受刺激后活化的Mo-Mφ生成IL-1增加，而IL-1則作用于下丘腦促進(jìn)CRH釋放，作用于垂體前葉誘導(dǎo)ACTH的分泌，也有報(bào)導(dǎo)IL-1直接刺激腎上腺皮質(zhì)分泌GC。

（4）ACTH有GC限制IL-1的進(jìn)一步生成，且ACTH前體POMC還可裂解釋放α-MSH，而α-MSH可在中樞水平對(duì)抗IL-1對(duì)CRH分泌的刺激效應(yīng)。見圖10-5。

圖10-5 HPA與Mo-Mφ軸系

注：+興奮 -抑制

（二）下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)與胸膛環(huán)路

此環(huán)路有如下環(huán)節(jié)：

（1）HPA軸中ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，包括細(xì)胞增殖及胸膛激素分泌。

（2）胸腺激素中thymosin α1及thymulin等都能刺激ACTH的分泌。

（3）胸腺中含CRH受體并可合成CRH，而CRH對(duì)胸腺的某些功能有刺激效應(yīng)。見圖10-6。

圖10-6 HPA與胸腺軸系

（三）下丘腦-垂體前葉與胸腺環(huán)路

（1）下丘腦分泌GHRH、PRF和TRH，作用于垂體前葉，刺激GH和PRL的分泌。

（2）GH和PRL影響胸腺的發(fā)育、細(xì)胞的功能及激素的合成，胸腺中可合成GH、PRL。

（3）胸腺肽可刺激GH及PRL從垂體前葉釋放。

（四）下丘腦-垂體前葉-性腺軸系與胸腺環(huán)路

（1）LHRH刺激垂體前葉釋放LH/FSH，二者引起性腺分泌雄激素、雌激素及孕激素。

（2）這些類固醇激素對(duì)胸腺功能有較強(qiáng)的抑制性效應(yīng)，如使胸腺體積減少、細(xì)胞數(shù)目減少、細(xì)胞免疫功能障礙等。

（3）胸腺肽中thymosin β4可在離體條件下刺激下丘腦釋放LHRH。

（4）胸腺還可分泌一種蛋白成分，強(qiáng)有力地抑制性腺分泌性激素。

（5）LHRH也可由胸遙小皮細(xì)胞合成。

（6）卵巢中有thymosin原的存在。

圖10-7 下丘腦-垂體前體與胸腺環(huán)路

圖10-8 HPG與胸腺的聯(lián)系

神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間有經(jīng)常性的信息往返交流，此種聯(lián)系對(duì)各系統(tǒng)的生理功能是必不可少的。由于三大系統(tǒng)均共享各種生物活性物質(zhì)，如GH和PRL既是神經(jīng)內(nèi)分泌激素，也可視為免疫因子，而IL-1或IL-2也可稱做神經(jīng)介質(zhì)或神經(jīng)派往素亦不為過。因此，眾多信息分子的原有命名已不足以恰當(dāng)概括其多重活性。免疫系統(tǒng)可感覺機(jī)體內(nèi)環(huán)境的理化和生物性改變，同時(shí)還可能具備對(duì)感受的信息進(jìn)行加工、處理、存貯及整合等功能，這引起特點(diǎn)與神經(jīng)系統(tǒng)有一定的相似性。免疫功能的執(zhí)行服從于整體需求，如在應(yīng)激條件下，免疫系統(tǒng)活動(dòng)減弱，以保證機(jī)體充分應(yīng)付與生存悠關(guān)的體內(nèi)外各種條件改變。再如妊娠時(shí)，保持胎盤的免疫抑制狀態(tài)，有利于胚胎的順利發(fā)育。已在眾多疾病的病理及病理生理過程中，找到神經(jīng)免疫內(nèi)分泌交互作用的證據(jù)。相信隨著研究的深入，必將提示更多疾病與神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系，從而為臨床的診治提供新的思路、手段和藥物。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的研究也將有助于提示腦的奧秘。