關(guān)鍵詞：流感；流感病毒；流感病毒肺炎；流感病毒疫苗

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流行性感冒(influenza，簡稱流感)是由流感病毒(influenza virus)感染引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒屬于正黏病毒科，由于其抗原性變異較快，人類無法獲得持久的免疫力，所以人群普遍易感，在人類的歷史上曾經(jīng)爆發(fā)過4次大流行^[1]。根據(jù)抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒又分成許多亞型，如H₁N₁、H₃N₂、H₅N₁和H₇N₉等。H₅N₁和H₇N₉禽流感病毒感染人類引起的病變較H₁N₁更為嚴(yán)重，因此被稱為高致病性禽流感病毒^[2]。

流感與普通感冒不同，其流行病學(xué)特點(diǎn)為突然暴發(fā)，迅速擴(kuò)散，從而造成不同程度的流行。流感臨床起病急，癥狀重，表現(xiàn)為高熱、頭痛、乏力、肌肉酸痛等全身中毒癥狀，呼吸道癥狀輕微或不明顯，容易出現(xiàn)并發(fā)癥。還可出現(xiàn)肺炎、腦炎、心肌炎、肌炎、急性心肌梗死等并發(fā)癥^[3]。特別是流感病毒肺炎的發(fā)病率較高，是最常見的社區(qū)獲得性病毒性肺炎，也成為該病高病死率的最大原因^[4]。流感病毒肺炎患者除存在典型的流感癥狀之外，最大的特點(diǎn)是合并明顯的氣短和呼吸困難^[5]。如果流感患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)該立即行肺部影像學(xué)檢查，以確定是否合并流感病毒肺炎。

一般認(rèn)為流感病毒感染具有自限性，病變僅限于上呼吸道上皮，累及下呼吸道及肺的情況較少。但是流感病毒感染可分泌一些有利于病原體繁殖的蛋白酶和細(xì)胞因子，呼吸道黏膜破壞特別顯著，容易繼發(fā)細(xì)菌感染。1918年流感大流行期間很多患者合并細(xì)菌性肺炎，尤其是重癥患者^[6]。因此，當(dāng)流感患者出現(xiàn)肺炎時(shí)，首先必須明確肺炎是由于病毒感染引起的，還是由細(xì)菌感染引起的，還是二者的同時(shí)感染。由于病原體不同，臨床表現(xiàn)差異很大，治療措施也有所不同。

由流感病毒感染本身引起的肺炎，稱為單純性流感病毒肺炎^[7]。通常在2~3 d典型的流感癥狀之后，全身狀態(tài)急劇惡化，伴有明顯的呼吸困難和氣短。大多數(shù)患者出現(xiàn)低氧血癥，可進(jìn)展為嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) ^[8]。外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，痰培養(yǎng)不能發(fā)現(xiàn)有意義的致病菌。X線胸片特征性的改變是肺部出現(xiàn)磨玻璃樣、線狀或網(wǎng)狀等間質(zhì)性陰影，可累及雙肺(圖1)；一般沒有所謂的浸潤或?qū)嵶冇埃膊粫?huì)出現(xiàn)空洞^[9]。組織病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷(DAD)，極少數(shù)的患者可以表現(xiàn)為閉塞性細(xì)支氣管伴機(jī)化性肺炎(BOOP)，此時(shí)可出現(xiàn)胸膜下的肺部實(shí)變(圖2)。

由細(xì)菌感染導(dǎo)致的流感患者的肺炎，稱為流感病毒相關(guān)性細(xì)菌肺炎，它比單純性流感病毒肺炎更為常見^[10]。臨床表現(xiàn)為咳膿性痰，外周血白細(xì)胞明顯增多，以中性粒細(xì)胞為主。胸部影像基礎(chǔ)病變?yōu)榻櫽昂蛯?shí)變影(圖3、圖4)，可表現(xiàn)為支氣管肺炎或大葉性肺炎^[11]。流感病毒相關(guān)性細(xì)菌肺炎還可分為兩種類型：“細(xì)菌同時(shí)感染型”和“繼發(fā)細(xì)菌感染型”^[12]。前者是指當(dāng)流感癥狀減輕后2~7 d，在受損的肺或支氣管上繼發(fā)細(xì)菌感染；后者是指在流感病毒感染的同時(shí)，即有細(xì)菌感染。后者的臨床表現(xiàn)一般比前者更為嚴(yán)重。

流感病毒相關(guān)細(xì)菌性肺炎與所謂的社區(qū)獲得性肺炎的病原菌不同，以金黃色葡萄球、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等最為常見^[7，9]。特別是合并金黃色葡萄球菌感染，是流感病毒肺炎的一個(gè)顯著的特點(diǎn)^[10]。X線胸片表現(xiàn)為肺部炎性滲出影，病變進(jìn)展迅速，短期內(nèi)可形成肺膿腫、肺空洞、膿胸和肺氣囊，實(shí)變區(qū)內(nèi)見蜂窩樣或蟲蝕樣改變(圖5、圖6)。血源性金葡菌肺炎常繼發(fā)于金葡菌敗血癥，一般為雙肺多葉受累，病灶多位于外周^[13]。目前認(rèn)為金黃色葡萄球菌所具有的細(xì)菌性蛋白酶可促進(jìn)流感病毒表面蛋白血凝素的開裂，促進(jìn)病毒活化和復(fù)制，增強(qiáng)其感染性和致病能力^[7，9]。臨床表現(xiàn)危重，如果治療不及時(shí)，病死率高達(dá)42% ^[14]。

流感病毒主要感染呼吸道上皮，也可累及肺部，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷、肺泡壁毛細(xì)血管擴(kuò)張、淤血，肺泡間隔增寬、淋巴細(xì)胞浸潤，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生(圖7)。肺泡腔內(nèi)炎性滲出、嚴(yán)重者可形成局部或彌漫性的透明膜(圖8) ^[15]。愈合期以間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤和支氣管上皮鱗狀化生為特征。流感病毒感染通常沒有病毒包涵體。機(jī)化性肺炎也是流感病毒肺炎的一種表現(xiàn)形式，此類患者臨床上需要加用糖皮質(zhì)激素治療^[16]。

目前，流感病毒臨床檢測(cè)方法主要包括以下4種方法^[17]：

病毒核酸檢測(cè)：以反轉(zhuǎn)錄PCR (RT-PCR)法檢測(cè)呼吸道標(biāo)本中的流感病毒核酸。病毒核酸檢測(cè)的特異性和敏感性最好，且能區(qū)分病毒類型和亞型?；诤昊蚪M學(xué)的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)對(duì)新型流感病毒感染的診斷和發(fā)現(xiàn)具有重要的意義^[18]。

病毒抗原檢測(cè)：快速抗原檢測(cè)方法可采用膠體金和免疫熒光法，可用于床旁診斷和快速篩檢。由于快速抗原檢測(cè)的敏感性低于核酸檢測(cè)，因此對(duì)快速抗原檢測(cè)結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合患者流行病史和臨床癥狀綜合考慮。

血清學(xué)檢測(cè)：檢測(cè)流感病毒特異性IgM和IgG抗體水平。動(dòng)態(tài)檢測(cè)的IgG抗體水平恢復(fù)期比急性期有4倍或以上升高有回顧性診斷意義。

病毒分離培養(yǎng)：從呼吸道標(biāo)本中分離出流感病毒。在流感流行季節(jié)，流感樣病例快速抗原診斷和免疫熒光法檢測(cè)陰性的患者建議也作病毒分離。典型的流感癥狀，加上流感病毒檢測(cè)陽性，可診斷為流感病毒感染；如果同時(shí)合并肺炎，可診斷為流感病毒性肺炎。下呼吸道標(biāo)本如支氣管肺泡灌洗液和肺活檢組織標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽性，是確診流感病毒肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)^[19]。

病毒性肺炎的治療包括對(duì)癥支持治療和抗感染治療。對(duì)癥支持治療主要包括高熱者可進(jìn)行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物；咳嗽咳痰嚴(yán)重者給予止咳祛痰藥物。根據(jù)缺氧程度可采用鼻導(dǎo)管、儲(chǔ)氧面罩、經(jīng)鼻高流量吸氧等^[20]，更為嚴(yán)重的患者可應(yīng)用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)或人工膜肺氧合^[8，21]?？垢腥局委熤饕共《竞涂辜?xì)菌治療。神經(jīng)氨酸酶抑制劑是首選的抗病毒藥物，應(yīng)在流感發(fā)病的48 h內(nèi)早期使用，可以明顯縮短癥狀持續(xù)時(shí)間和減輕癥狀嚴(yán)重程度，降低并發(fā)癥發(fā)生率^[22]。最近的研究證實(shí)巴洛沙韋酯(baloxavier)在降低病毒載量方面優(yōu)于奧司他韋^[23]。另外一種抗流感病毒的藥物離子通道M₂阻滯劑因耐藥率較高，目前已很少應(yīng)用。對(duì)于重癥患者，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍存爭議，目前觀察性研究發(fā)現(xiàn)其與更高的病死率相關(guān)^[24]，特別是劑量超過150 mg/d的病例^[25]。如果是普通感冒，則沒有必要應(yīng)用抗生素。但是在流感病毒感染時(shí)，特別是年老體弱的患者，較多合并細(xì)菌性肺炎，應(yīng)合并使用抗生素^[9]。根據(jù)最常見的繼發(fā)細(xì)菌感染種類，首選β₂內(nèi)酰胺酶類抗生素合用β₂內(nèi)酰胺酶抑制劑。最近的研究發(fā)現(xiàn)，流感合并金葡菌感染多為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，因此在有MRSA流行的地區(qū)，抗生素起始治療還應(yīng)該具有MRSA的抗菌活性^[26]。最近的研究發(fā)現(xiàn)流感也是侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并IPA的患者病死率明顯升高，疑似IPA的患者，需盡早給予抗真菌治療^[27]。

接種流感疫苗是預(yù)防和控制流感和流感病毒肺炎有效的措施之一，可以減少接種者感染流感的機(jī)會(huì)或者減輕流感癥狀^[28]。接種流感疫苗的最佳時(shí)機(jī)是在每年的流感季節(jié)開始前。在我國，特別是北方地區(qū)，冬、春季是每年的流感流行季節(jié)，因此，9、10月份是最佳接種時(shí)機(jī)。當(dāng)然流感開始以后接種也有預(yù)防效果。

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