賓夕法尼亞大學(xué)的華人研究者徐小威和郭巍發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞竟會放出生物外泌體來遠(yuǎn)程干擾免疫系統(tǒng)。

該研究以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”為題發(fā)表在《Nature》上。

在前面的《免疫治療那點(diǎn)事兒》中我們給大家介紹了最近興起的免疫療法，特別是PD-1免疫療法。

我們知道，PD-1是一種T細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，而PD-L1存在于癌細(xì)胞表面，是與PD-1相對應(yīng)的一種分子。

PD-L1通過與PD-1相互作用，從而抑制T細(xì)胞的抗癌反應(yīng)。而免疫治療主要通過阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，使免疫T細(xì)胞重新活躍，釋放出其應(yīng)有的抗癌能力。

然鵝，約有70％的患者對此沒有反應(yīng)。所以，甄別出可以從免疫療法中獲益的人群就顯得尤為重要了。

研究者從抗PD-1治療的黑色素瘤患者身上收集了血液樣本。這種液體活檢技術(shù)可以讓研究人員監(jiān)測腫瘤相關(guān)的免疫抑制，并了解它隨著時(shí)間的推移會發(fā)生怎樣的變化。

這個(gè)時(shí)候，研究人員發(fā)現(xiàn)：黑素瘤細(xì)胞分泌一種外泌體，它是由微小脂質(zhì)包裹的囊泡，直徑只有紅細(xì)胞的1/100。

而這種外泌體表面竟攜帶著PD-L1，癌細(xì)胞可以通過釋放外泌體來擴(kuò)散這些分子。 

外泌體上的PD-L1能結(jié)合T細(xì)胞，讓它在與腫瘤戰(zhàn)斗之前陷入疲憊狀態(tài)，從而疏于防范，無心戀戰(zhàn)。

而當(dāng)癌細(xì)胞成功避開免疫系統(tǒng)之時(shí)，就是癌癥的誕生之日。 

外泌體是具有免疫抑制性的。研究人員提出了一種模型：這些外泌體就像“無人機(jī)”一樣可以對抗循環(huán)中的T細(xì)胞，絲毫不給T細(xì)胞接近腫瘤的可乘之機(jī)。 

該研究并不僅僅針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，乳腺癌和肺癌也同樣會釋放攜帶PD-L1的外泌體。

其意義在于，它為癌細(xì)胞如何系統(tǒng)地抑制免疫系統(tǒng)提供了模型。

此外，它指出了一種新方法來預(yù)測哪些癌癥患者會對免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)，從而幫助研究者破壞免疫抑制以對抗腫瘤。

而單個(gè)腫瘤細(xì)胞能夠分泌許多外泌體，PD-L1外泌體和T細(xì)胞之間的相互作用可以說是抑制全身抗腫瘤免疫系統(tǒng)的有效手段

這也恰恰解釋了為什么癌癥患者的免疫力往往較為低下。夠狠毒吧？還有更厲害的，請往下看：

我們剛才說到腫瘤能通過釋放外泌體遠(yuǎn)程壓制全身的T細(xì)胞，造成機(jī)體免疫能力下降。 

近期發(fā)表在頂級期刊《自然醫(yī)學(xué)》上的文章又顯示，腫瘤還有更加“魔幻”的手段攻擊人體的免疫系統(tǒng)。 

美國杜克大學(xué)Peter E. Fecci教授領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入大腦的腫瘤能使T細(xì)胞被扣押在骨髓中無法出來。

他們證實(shí)造成這一后果的原因竟是T細(xì)胞出入骨髓的“簽證”（T細(xì)胞表面的一個(gè)受體）丟了！

這一研究可能為輔助癌癥藥物開辟一個(gè)新的探索領(lǐng)域，可以將被困的T細(xì)胞從骨髓中釋放出來，有助于提高現(xiàn)有和新的免疫療法的有效性。 

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種腦癌）引起的T淋巴細(xì)胞缺少癥已經(jīng)困擾了科學(xué)家40年！

Peter教授是研究腦癌的專家，他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新確診、還沒接受治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的免疫力竟和艾滋病患者一樣低下。

健康人體內(nèi)的CD4輔助T細(xì)胞的數(shù)量在700-1000（每微升）之間甚至以上，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人卻只有200甚至更少。

同時(shí)，其他T細(xì)胞相比正常人也有大幅下降。如此低下的免疫功使他們更易受到各種感染，并可能導(dǎo)致癌癥惡化。

他們檢查了患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的骨髓，發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓中的T細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)大了3 - 5倍！

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，其他免疫細(xì)胞并沒有增加，僅僅是T細(xì)胞增加了。

這確實(shí)出乎意料，于是，研究人員緊接著檢查了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的骨髓情況，證實(shí)在人體中，T細(xì)胞也在骨髓中富集。 

原來T細(xì)胞都擠在骨髓里！科學(xué)家們還將其他腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、Lewis肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤分別移植到小鼠顱腔或皮下。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所有移植進(jìn)顱內(nèi)的腫瘤都會引起T細(xì)胞在骨髓中的聚集，而皮下移植卻不會。

這表明，引起T細(xì)胞在骨髓中富集的原因并非與腫瘤的類型相關(guān)，而是與腫瘤長在哪里有關(guān)。

T在骨髓中富集

除了“囚禁”T細(xì)胞，癌細(xì)胞還有更加厲害的手段:

來自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和UPMC希爾曼癌癥中心最近發(fā)表于《Nature immunology》的新研究發(fā)現(xiàn)：

腫瘤細(xì)胞竟然可以利用機(jī)體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑促進(jìn)其自身發(fā)生“免疫逃逸”。

此次發(fā)現(xiàn)的這種生物學(xué)機(jī)制，提示了一種可能的抗腫瘤的新免疫治療方法。

匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授Vignali和他的團(tuán)隊(duì)研究了一組稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的免疫細(xì)胞，這種免疫細(xì)胞有助于維持免疫系統(tǒng)的微妙平衡。

在人體內(nèi)通過鞏固免疫反應(yīng)，保持免疫系統(tǒng)敏感性，進(jìn)而及時(shí)捕獲各種危及人體健康的威脅。

但免疫系統(tǒng)并不是總是保持其高度敏感性，這導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。

為了控制整個(gè)免疫系統(tǒng)的敏感性，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）釋放出一些被稱為細(xì)胞因子的小蛋白質(zhì)，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的敏感性。

研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞可以巧妙地利用腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）來躲避殺傷性T細(xì)胞的查殺，進(jìn)而逃避機(jī)體的免疫防御機(jī)制。 

在此次的研究中，研究員Deepali Sawant博士和他的團(tuán)隊(duì)試圖闡明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是如何利用稱為白細(xì)胞介素-10（IL-10）和白細(xì)胞介素-35（IL-35）兩種抑制性細(xì)胞因子來關(guān)閉殺傷性T細(xì)胞的查殺機(jī)制的。

他們在小鼠和人類腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）可以產(chǎn)生IL-10或IL-35。

但令人驚訝的是，它們并不能同時(shí)產(chǎn)生IL-10和IL-35。 Vignali教授表示“這一結(jié)果十分出人意料。

因?yàn)樗麄円呀?jīng)預(yù)料到激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）將會使用他們所能分泌的所有細(xì)胞因子來抑制免疫反應(yīng)。

與這一預(yù)測結(jié)果相反，這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞似乎只能分泌一種抑制性細(xì)胞因子”。 

該團(tuán)隊(duì)隨后使用小鼠癌癥模型來研究腫瘤有效抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤細(xì)胞需要兩種類型的Treg細(xì)胞，即分泌IL-10的細(xì)胞和分泌IL-35的細(xì)胞同時(shí)存在時(shí)，才能抑制免疫系統(tǒng)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-10和IL-35共同作用，激活了一種名為BLIMP1的蛋白質(zhì)，通過促進(jìn)其表達(dá)多種抑制性細(xì)胞表面分子。

如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了殺傷性T細(xì)胞，進(jìn)而降低了免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞的能力。