患者男，25歲。主因“進行性雙下肢無力麻木1年”于2015年12月入北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)科就診。患者人院前1年無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力麻木，行走踩棉感，日?；顒硬皇芟蕖０Y狀進行性加重，近半年平地行走緩慢，上下樓費力，不能足尖足跟行走。夜間癥狀更重，有穿拖鞋掉落及穿鞋上床現(xiàn)象。上肢持物等精細活動時有輕微震顫。無頭暈復視，無言語不清、飲水嗆咳，無呼吸困難。二便及飲食睡眠正常。既往體健，長跑耐力差，體育可達標。否認家族遺傳病及類似病史。內(nèi)科體檢：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，心肺腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語利；顱神經(jīng)正常；雙側(cè)脛骨前肌、腓腸肌萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力V級，雙上肢遠端肌力V-級，雙側(cè)脛骨前肌肌力III級，腓腸肌肌力IV級；雙手可見輕微姿勢性及意向性震顫；行走時略呈雙側(cè)跨域步態(tài)，步基略寬，Romberg征(+)，一字步征(+)，蹲起尚可，足尖足跟行走不能；雙側(cè)踝關節(jié)以下針刺覺過敏，觸覺正常，雙下肢位置覺減退、振動覺消失；四肢肌腱反射均未引出，病理征(-)。

輔助檢查：腰穿壓力320mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，細胞總數(shù)2個/μl，白細胞數(shù)2個/μl，蛋白3g/L，血及腦脊液寡克隆帶(-)，腦脊液抗GM1抗體(-)。肌酸激酶(CK)340U/L，類風濕因子(RF)25.8kU/L。余各項生化指標、血清重金屬含量、甲狀腺功能及抗體、葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平，血糖及糖化血紅蛋白水平、血清抗可提取性核抗原抗體(ENA)及抗核抗體(ANA)等均正常。血清免疫蛋白固定電泳未見異常寡克隆區(qū)帶。頸部、腰骶部神經(jīng)根磁共振成像(MRM)可見神經(jīng)根明顯增粗水腫(圖1)；顱腦磁共振成像(MRI)正常。神經(jīng)電生理檢查：雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)CMAP，雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)SNAP，雙脛神經(jīng)H反射均未測出；雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)CMAP各段波幅下降，潛伏期延長，MCV減慢；雙側(cè)F波潛伏期延長。震顫分析：雙上肢平舉時可誘發(fā)震顫，頻率分別為6.6Hz和6.7Hz。神經(jīng)活檢：右側(cè)腓腸神經(jīng)有髓纖維中度減少伴髓鞘嚴重脫失，未見炎細胞浸潤及洋蔥球樣改變。

血清抗NF155 IgG4抗體檢測：經(jīng)流式細胞技術(shù)及免疫組化方法檢測本患者血清抗NF155抗體，MFI比率為126，陰性對照(n=10)MFI比率為1.86±0.40；本患者delta MFI=1502，陰性對照(n=10)delta MFI=8.5±2.3。本患者MFI比率及delta MFI均較陰性對照明顯升高，提示本患者NF155抗體陽性(圖2)。通過MFI比率及deltaMFI，進行IgG亞型分析，結(jié)果顯示患者的IgG亞型以IgG4為主。

本例患者為慢性起病的獲得性周圍神經(jīng)病，感覺運動神經(jīng)均受累，存在腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，結(jié)合電生理學表現(xiàn)，符合慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronicinflammatory demyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP)的診斷標準。并可除外腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)等其他先天性或獲得性周圍神經(jīng)病?；颊哐逯锌筃Fl55抗體陽性，定量分析證實抗體為IgG4亞型，可確診為抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP。

入院后給予患者血漿置換(PE)治療，方案為1周期/月，共3個周期。每周期均隔日置換血漿2000ml，共3次。3個周期治療結(jié)束后患者自覺癥狀略減輕。查體：雙下肢近端肌力V級，遠端IV級，震顫消失，感覺及腱反射查體同前。神經(jīng)電生理檢查：右側(cè)正中神經(jīng)遠端波幅較前升高，右側(cè)尺神經(jīng)SCV可引出波形。影像學脊神經(jīng)根增粗未見明顯變化。

分析與討論

該患者為青年男性，慢性病程，逐漸加重，表現(xiàn)為遠端獲得性脫髓鞘性對稱性(distal acquired demyelinating symmetric，DADS)周圍神經(jīng)病。查體可見雙手姿勢性及意向性震顫，步態(tài)異常，深感覺障礙，四肢反射均未引出。電生理檢查提示混合型周圍神經(jīng)損害。脊神經(jīng)根成像顯示神經(jīng)根廣泛增粗水腫，腦脊液蛋白明顯增高，提示神經(jīng)根也嚴重受累。我們將該例患者與國外報道的抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者的臨床特點進行了比較，臨床表現(xiàn)較為一致。該型患者起病年齡早，平均25.2(13-50)歲，明顯低于抗體陰性的CIDP患者。男性居多，臨床多表現(xiàn)為DADS、足下垂、步態(tài)異常，可有感覺性共濟失調(diào)及3-6.6Hz的低頻位置性震顫。腦脊液蛋白含量遠高于抗體陰性的CIDP患者。脊神經(jīng)根成像可見明顯的神經(jīng)根增粗，且增粗程度與病程長短有關，病程越長，神經(jīng)根增粗越明顯。神經(jīng)電生理方面，因神經(jīng)根受累且以脫髓鞘為主，故可見F波潛伏期明顯延長、MCV及SCV減慢，其中感覺神經(jīng)受累更重。神經(jīng)活檢可見束膜下水腫及髓鞘缺失，無炎細胞浸潤、血管炎或洋蔥球樣改變。

神經(jīng)束蛋白(neurofascin，NF)是位于郎飛結(jié)及其附近區(qū)域的重要蛋白，其有兩種異構(gòu)體，根據(jù)相對分子質(zhì)量的不同分別稱為NF186(186000)及NF155(155000)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，NF在CIDP的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。正常情況下，位于髓鞘端的NF155可促進神經(jīng)沖動的傳遞。而針對NFl55的特異性抗體會干擾軸索和施萬細胞在結(jié)側(cè)區(qū)的黏附，從而干擾神經(jīng)沖動的傳導。抗NF186抗體可見于多灶性運動神經(jīng)病，但較少見于CIDP；而抗NF155抗體在CIDP患者中陽性率較高。Ogata等對50例CIDP患者血清進行抗NF155抗體檢測，發(fā)現(xiàn)9例陽性，陽性率為18％，且抗體均為IgG4亞型。Querol等在53例CIDP患者中發(fā)現(xiàn)2例抗體呈陽性。因抗NFl55抗體陽性患者對靜脈輸注丙種球蛋白(Wig)治療反應差，故研究者對8例IVIg反應差的患者篩查抗NF155抗體，發(fā)現(xiàn)2例陽性，陽性率達25％，較全部CIDP患者組的陽性率明顯升高。其他文獻報道，CIDP患者中該抗體陽性率為3％-7％。此外，抗NF155抗體亦可見于多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征等免疫相關疾病。

2012年，Ng等通過ELISA及細胞學方法在CIDP患者中檢測出抗NF155抗體，且該抗體以IgG4亞型為主。隨后，Querol等、Ogata等研究團隊分別在西班牙及日本CIDP患者發(fā)現(xiàn)該抗體且證實為IgG4亞型。IgG4為IgG家族的成員，占全部IgG的1％-7％。治療方面，IgG4抗體不參與補體激活途徑，且較少與免疫球蛋白的Fc受體(Fc-R)區(qū)域結(jié)合。故該抗體陽性患者對通過封閉Fc-R機制起治療作用的IVIg反應較差。文獻報道，抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP患者對IVIg治療的無效率達69.2％-100％，遠高于其他CIDP患者。相反，該類型患者對PE治療效果較好，針對日本及西班牙患者的研究顯示PE治療的有效率分別達66.7％(4/6)和100％(3/3)。其他藥物的有效率分別為：大劑量激素沖擊37.5％，口服激素62.5％。對于經(jīng)PE等治療后癥狀有所改善的患者，建議長期應用免疫抑制劑。Querol等使用PE聯(lián)合利妥昔單抗序貫治療2例患者，其中一例患者病程不足1年，經(jīng)治療后癥狀改善，僅留有輕微殘疾；另一例患者病程15年，經(jīng)治療癥狀無明顯改善。故在治療效果及預后方面，除與藥物選擇有關外，還與病程長短及神經(jīng)損害程度有關。本例患者選用PE及利妥昔單抗序貫治療，目前患者臨床表現(xiàn)有所改善。

抗NF155 IgG4抗體是近年來發(fā)現(xiàn)的CIDP特征性生物標志物之一，特別是在對IVIg治療效果差的患者中所占比例較高。本患者是我國首例抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP，對CIDP的診治具有重要意義。一方面，該亞型臨床及影像學表現(xiàn)具有特異性；另一方面，其治療方法與其他類型的CIDP有很大差異，故在臨床中應注意識別。本研究有助于加強對國人抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP的認識和理解。今后應在國內(nèi)建立抗NFl55 IgG4抗體的檢測方法，對大樣本CIDP患者進行檢測，以進一步探討國人抗NFl55 IgG4抗體陽性CIDP的臨床特征和治療方法。