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作 者：中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)分會兒童神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會 神經(jīng)修復(fù)治療是通過采用神經(jīng)保護(hù)、組織工程或細(xì)胞移植、神經(jīng)電刺激、藥物、早期干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練等各種綜合干預(yù)措施，促進(jìn)被破壞或受損害神經(jīng)的再生修復(fù)和重塑，恢復(fù)神經(jīng)功能［4］。嬰幼兒期是神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵期，未成熟腦在結(jié)構(gòu)和功能上都具有很強(qiáng)的可塑性。因此，神經(jīng)修復(fù)治療對嬰幼兒腦損傷尤為重要。當(dāng)前臨床上對嬰幼兒腦損傷的診治尚無統(tǒng)一方案，存在認(rèn)識不足或診治過度等問題?；谶@一背景，由中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)分會兒童神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會發(fā)起，組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域26位專家，共同制訂了《嬰幼兒腦損傷神經(jīng)修復(fù)治療專家共識》，目的在于為臨床醫(yī)師提供一個對嬰幼兒腦損傷治療有一定循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的方案。 共識意見的證據(jù)和推薦級別依照GRADE標(biāo)準(zhǔn)［5］。證據(jù)級別分為高、中、低和極低4級（表1)［6］。根據(jù)對共識推薦意見的證據(jù)支持級別、效益、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和費(fèi)用的綜合判斷，推薦級別分為強(qiáng)推薦和弱推薦2種（表2)。強(qiáng)推薦的含義是大多數(shù)患者應(yīng)該接受推薦的方案，弱推薦的含義是不同的選擇適合不同的患者。GRADE對推薦強(qiáng)度的二元分類的優(yōu)點(diǎn)在于它為患者、臨床醫(yī)師和決策者提供了明確的方向，這尤其適用于缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床情況，也常是共識制訂時選擇的分級方法。   1.1 基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療非常重要，包括維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、對癥治療、病因治療、防治并發(fā)癥、營養(yǎng)支持和護(hù)理，以及監(jiān)護(hù)等措施。 1.1.1 支持治療 維持重要生命體征、腦灌注壓、血?dú)?、血糖、循環(huán)、水電解質(zhì)酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各器官功能正常［7-9］（推薦級別：1B)。 1.1.2 對癥治療 鎮(zhèn)靜止驚、脫水降低顱內(nèi)高壓、退熱或止血、止吐等處理，以及腦積水等并發(fā)癥的治療［7-9］（推薦級別：1B)。 1.1.3 病因治療 加強(qiáng)孕產(chǎn)期保健，預(yù)防早產(chǎn)、宮內(nèi)感染和缺氧，提高新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）診療技術(shù)水平，減少圍生期腦損傷。根據(jù)病因的不同，積極予以相應(yīng)的治療［7-9］（推薦級別：1B)。 1.2 亞低溫治療 多項Meta分析［其中11項隨機(jī)對照試驗（RCT）共納入1 505例中、重度新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）患兒］顯示，亞低溫治療HIE可明顯降低18個月內(nèi)的病死率和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率（RR=0.75，95%CI：0.68～0.83)［10］。推薦胎齡≥36周且出生體質(zhì)量≥2 500 g的中、重度HIE患兒，在出生6 h以內(nèi)接受選擇性頭部降溫或頭部降溫聯(lián)合輕度全身降溫（33～35 ℃)治療，且越早越好，持續(xù)48～72 h，復(fù)溫時間需超過4 h［7-8］（推薦級別：1A)。但亞低溫治療對心搏驟停后腦損傷、重度創(chuàng)傷性腦損傷、顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下隙出血的療效尚存爭議［11-12］，目前不建議應(yīng)用（推薦級別：2C)。 1.3 神經(jīng)保護(hù)藥物治療 Ca2 通道阻滯劑（尼莫地平)、GABA激動劑（吡拉西坦)、抗氧化劑（維生素E、維生素C、谷胱甘肽、依達(dá)拉奉)和促進(jìn)腦代謝藥物（腦活素、胞磷膽堿、奧拉西坦、左旋肉堿)等臨床前研究與臨床研究結(jié)果不一致［13-14］；一項Meta分析（納入10篇RCT文獻(xiàn)，787名新生兒)神經(jīng)節(jié)苷脂（monosialo-gang-lioside,GM1)輔助治療對改善新生兒HIE的神經(jīng)功能有益，降低神經(jīng)發(fā)育障礙、腦性癱瘓、認(rèn)知障礙的發(fā)生率，但納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)缺陷［15］，不建議應(yīng)用上述藥物治療嬰幼兒腦損傷（推薦級別：2C)。 1.4 神經(jīng)營養(yǎng)因子治療 一項Meta分析（納入64篇RCT文獻(xiàn)，6 297例患者)結(jié)果顯示，鼠神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF)可顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的神經(jīng)功能，安全有效［16］，建議在腦損傷早期應(yīng)用（推薦級別：2C)。B族維生素（維生素B1、B6、B12)可輔助神經(jīng)生長因子修復(fù)治療（推薦級別：1D)。一項Meta分析（納入4項RCT，1 133名早產(chǎn)兒)預(yù)防性應(yīng)用重組促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO)改善了極早產(chǎn)兒的認(rèn)知發(fā)育（RR=0.51，95%CI：0.31～0.81)，但應(yīng)用EPO的最佳劑量和時間尚不明確［17］；有研究（納入13項RCT文獻(xiàn))顯示，EPO早期和晚期給藥未顯著增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的風(fēng)險（RR=0.99，95%CI：0.84～1.16)［18］，目前不建議應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷（推薦級別：2C)。 1.5 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫治療可干預(yù)急性期細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞免疫功能，抑制細(xì)胞因子對腦組織的損害，從而保護(hù)腦功能。早期、大劑量和短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療細(xì)菌性腦膜炎可降低聽力損傷和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；激素對腦底腦膜炎型結(jié)核性腦膜炎越早用越好，劑量和療程要適中［8-9］（推薦級別：1B)。支原體腦炎、重癥病毒性腦炎和病毒感染相關(guān)性腦病可短期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和/或靜脈注射丙種球蛋白治療［8-9］（推薦級別：2D)。免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的急性期一般首選大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，劑量和療程視病情而定，重癥或效果不佳可聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換，或使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等二線免疫治療［8-9,19］（推薦級別：1B)。 1.6 高壓氧（hyperbaric oxygen,HBO)治療 HBO可用于治療HIE、顱腦創(chuàng)傷、一氧化碳中毒性腦病等腦損傷［20-21］，但缺乏高質(zhì)量的RCT研究證據(jù)，建議HBO治療時間窗不超過急性期后3個月，在糾正胎齡滿37周，生命體征穩(wěn)定，呼吸道保持通暢，眼底檢查無異常，無活動性出血及HBO禁忌證的情況下，可盡早進(jìn)行HBO治療，總療程在40次以內(nèi)（推薦級別：2C)。 2.2 昏迷或植物狀態(tài)治療 2.2.1 多感官刺激 合適的視覺、聽覺、嗅覺、觸覺及本體感覺刺激有助于受損神經(jīng)系統(tǒng)樹突的生長，改善突觸間的連接，促進(jìn)皮層功能恢復(fù)［24］（推薦級別：1D)。 2.2.2 低頻電刺激 右正中神經(jīng)電刺激可增加腦血流量，興奮大腦皮質(zhì)和腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)。刺激參數(shù)：方波、脈寬20～30 ms，電流強(qiáng)度10～20 mA，頻率40～50 Hz，每次60 min，每天2次，植物狀態(tài)患兒療程4周［25-26］（推薦級別：2D)。 2.2.3 HBO治療 見上述HBO治療（推薦級別：2C)。 2.2.4 藥物治療 兒茶酚胺能促效藥金剛烷胺、嗎啡受體拮抗劑納絡(luò)酮等具有一定的促醒作用［24,27］（推薦級別：2C)。其他藥物如胞磷膽堿、氯酯醒等證據(jù)質(zhì)量極低，不建議應(yīng)用（推薦級別：2D)。 2.3 早期運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練 生命體征穩(wěn)定后積極進(jìn)行運(yùn)動功能訓(xùn)練，早期進(jìn)行肢體被動活動和全身肌肉按摩，以及翻身、坐立和站立訓(xùn)練等有助于神經(jīng)功能修復(fù)（推薦級別：1B)。 2.4 進(jìn)食和營養(yǎng)管理 出生體質(zhì)量>1 000 g、病情穩(wěn)定者可于出生后12 h內(nèi)開始喂養(yǎng)；有嚴(yán)重圍生期窒息、臍動脈插管或出生體質(zhì)量<1 000 g者可適當(dāng)延遲至24～48 h開奶。盡可能母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)量達(dá)到每日50～100 mL/kg，體質(zhì)量<2 000 g的早產(chǎn)兒應(yīng)使用母乳強(qiáng)化劑。胎齡≥32～34周，吸吮、吞咽和呼吸功能協(xié)調(diào)的新生兒應(yīng)盡早經(jīng)口喂養(yǎng)；胎齡<32～34周，或吸吮和吞咽功能不全，或不能經(jīng)口喂養(yǎng)者應(yīng)采用管飼喂養(yǎng)，多采用間歇性重力喂養(yǎng)或推注法，每3～4 h喂養(yǎng)一次，每次持續(xù)時間15～20 min；存在胃腸功能不良的新生兒應(yīng)盡早開始微量腸道營養(yǎng)，以輸液泵持續(xù)或間歇輸注法經(jīng)鼻胃管輸注配方奶或母乳10～20 mL/（kg·d)，可持續(xù)3～5 d。病情危重或不能耐受經(jīng)腸道喂養(yǎng)的患兒應(yīng)給予部分或全腸道外營養(yǎng)［28］（推薦級別：1B)。 3.1 豐富環(huán)境多感官刺激 新生兒病情穩(wěn)定后即可進(jìn)行視覺、聽覺、觸覺、溫度覺、本體覺和平衡覺刺激等豐富適宜的多感官和/或環(huán)境變更刺激，每次15～30 min，每天2次［22］（推薦級別：1B)。 3.2 智能發(fā)育干預(yù)訓(xùn)練 根據(jù)嬰幼兒認(rèn)知語言發(fā)育和生活交往情緒發(fā)育規(guī)律，以及認(rèn)知、語言發(fā)育遲緩的具體情況，進(jìn)行認(rèn)知、語言、情感和生活交往能力培養(yǎng)，促進(jìn)感知、認(rèn)知功能發(fā)育、符號理解和表達(dá)、語言交流等治療。前語言階段的干預(yù)目標(biāo)是利用兒童所具備的溝通技能如手勢、姿勢、特殊的手語等，建立一個可靠的溝通方式。幼兒推薦以游戲為主的治療，以游戲形式進(jìn)行交流訓(xùn)練、理解力訓(xùn)練、表達(dá)訓(xùn)練和操作性訓(xùn)練，每次20～30 min，每天2次［22,29］（推薦級別：1C)。 3.3 運(yùn)動發(fā)育干預(yù)訓(xùn)練 根據(jù)嬰幼兒運(yùn)動發(fā)育規(guī)律，進(jìn)行撫觸、俯臥抬頭、拉坐頭豎立、翻身、手口協(xié)調(diào)、伸手抓物、獨(dú)坐、爬行、站立、行走、精細(xì)動作和平衡功能訓(xùn)練。建立運(yùn)動豐富的游戲環(huán)境，強(qiáng)化目標(biāo)導(dǎo)向型運(yùn)動訓(xùn)練（goals-activity-motor enrichment,GAME)和日常生活能力訓(xùn)練［30］。每次20～30 min，每天2次（推薦級別：1B)。 4.1 運(yùn)動障礙治療 4.1.1 運(yùn)動療法 針對患兒的異常姿勢和運(yùn)動模式特點(diǎn)，建立正確的運(yùn)動模式。根據(jù)患兒運(yùn)動障礙類型、粗大運(yùn)動功能分級（GMFM)和年齡進(jìn)行核心穩(wěn)定性訓(xùn)練、運(yùn)動再學(xué)習(xí)、任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練、減重步態(tài)訓(xùn)練和平衡功能訓(xùn)練等促進(jìn)運(yùn)動控制，改善粗大運(yùn)動功能［31］（推薦級別：1B)。 4.1.2 物理因子治療 神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation,NMES)通過低頻脈沖電刺激治療失神經(jīng)肌萎縮和痙攣型運(yùn)動障礙。建議刺激頻率20～50 Hz，雙向方波波寬15～30 ms，輸出強(qiáng)度10～20 mA［32］（推薦級別：2B)。水療和蠟療可緩解肌肉痙攣，有利于神經(jīng)再生（推薦級別：1A)；生物反饋療法可增強(qiáng)肌力，降低肌張力，重塑神經(jīng)通路［31］（推薦級別：1B)。 4.1.3 作業(yè)治療 應(yīng)用姿勢控制、手功能訓(xùn)練、限制誘導(dǎo)的運(yùn)動療法、關(guān)節(jié)活動等訓(xùn)練促進(jìn)上肢精細(xì)運(yùn)動功能，增加關(guān)節(jié)活動范圍和靈活性。訓(xùn)練飲食動作、更衣動作、洗漱動作、排泄動作、洗浴動作和書寫動作等可提高日常生活活動能力［31］（推薦級別：1B)。 4.1.4 引導(dǎo)式教育 適用于各種原因引起的運(yùn)動功能障礙，以及并發(fā)認(rèn)知障礙、語言障礙、行為異常等的康復(fù)治療，但不適用于重度認(rèn)知障礙的患兒，小年齡組的治療必須有家長的輔助［8,31］（推薦級別：1A)。 4.1.5 感覺統(tǒng)合訓(xùn)練 在運(yùn)動療法基礎(chǔ)上運(yùn)用感覺統(tǒng)合訓(xùn)練能有效提高粗大運(yùn)動功能，改善頭和軀干的控制力、立位平衡能力、動作協(xié)調(diào)性和步行能力，提高腦損傷患兒的綜合能力［31］（推薦級別：1B)。 4.2 言語、語言障礙治療 根據(jù)患兒構(gòu)音和發(fā)音障礙評定結(jié)果進(jìn)行呼吸訓(xùn)練、口腔感知刺激、口腔肌肉按摩、構(gòu)音器官運(yùn)動訓(xùn)練、聲韻母訓(xùn)練、語音辨別訓(xùn)練、韻律訓(xùn)練、糾正鼻音化訓(xùn)練、聽覺辨認(rèn)等治療。痙攣型構(gòu)音障礙的患兒應(yīng)進(jìn)行放松訓(xùn)練，訓(xùn)練唇的展開、閉合、前突、后縮運(yùn)動。弛緩型構(gòu)音障礙患兒主要進(jìn)行舌肌力量訓(xùn)練，冰塊摩擦面部、口唇和舌促進(jìn)口唇的閉合和舌的運(yùn)動，每次1～2 min，每天3～4次［8,33］（推薦級別：1B)。 4.3 認(rèn)知障礙治療 認(rèn)知訓(xùn)練包括記憶力、注意力、定向力、計算能力、思維判斷能力、抄寫技能、社會技能、交流技巧的作業(yè)活動訓(xùn)練。認(rèn)知訓(xùn)練要與語言治療、肢體運(yùn)動訓(xùn)練相結(jié)合，采用作業(yè)治療與智能性的功能訓(xùn)練相結(jié)合，使用數(shù)字、物體運(yùn)動、記憶邏輯功能訓(xùn)練、定向力練習(xí)和視覺記憶等訓(xùn)練促進(jìn)認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)及社會適應(yīng)能力［8,31］（推薦級別：1C)。 4.4 視聽障礙治療 4.4.1 視覺障礙 高危兒腦損傷應(yīng)早期開始訓(xùn)練注視、跟蹤和視覺轉(zhuǎn)換，根據(jù)患兒的視覺功能異常狀況進(jìn)行視敏度、調(diào)節(jié)、集合功能、眼球運(yùn)動等視覺功能訓(xùn)練［22,31］（推薦級別：1A)。 4.4.2 聽力障礙 對已確診聽力損失的腦損傷患兒應(yīng)盡早驗配助聽器和/或植入人工耳蝸。人工耳蝸植入適應(yīng)證為：（1)雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾患兒的聽力損失范圍在1 kHz及更高頻率的聽閾在90 dB以上；（2)配戴合適的助聽器，經(jīng)過聽力康復(fù)訓(xùn)練3～6個月后聽覺語言能力無明顯改善。人工耳蝸?zhàn)罴阎踩肽挲g為12個月~5歲。對于小于12月齡的嬰兒通常要求有效驗配助聽器，觀察使用助聽器3個月以上的聽覺言語康復(fù)效果，如果無效或效果不明顯，則需盡快植入人工耳蝸［34］（推薦級別：1A)。聽功能訓(xùn)練包括聽覺察覺、聽覺注意、聽覺定位、聽覺識別、聽覺記憶、聽覺選擇和聽覺反饋；語言、言語訓(xùn)練程序為音素、音節(jié)、單詞及短句，并逐漸聽懂別人的語言［22］（推薦級別：1B)。 4.5 吞咽障礙治療 早產(chǎn)兒胎齡34周開始進(jìn)行吞咽吸吮訓(xùn)練。輕、中度吞咽困難患兒需要強(qiáng)化性的口運(yùn)動技巧治療，包括閉唇訓(xùn)練、食物咬斷訓(xùn)練、把食物放置于磨牙間的舌側(cè)擺訓(xùn)練和咀嚼訓(xùn)練。重度吞咽困難患兒應(yīng)及早進(jìn)行鼻飼，防止?fàn)I養(yǎng)不良。通過體位、頭位調(diào)整及特殊吞咽手法促進(jìn)對食團(tuán)的控制與傳遞；通過咽部溫度/觸覺刺激提高吞咽前口腔的感覺感知［33,35］。神經(jīng)肌肉電刺激治療可改善吞咽功能［36-37］（推薦級別：2B)。 6.1 細(xì)胞移植治療 目前細(xì)胞移植治療已處于臨床研究階段，所采用的細(xì)胞有神經(jīng)干（祖)細(xì)胞（neural stem/progenitor cell,NSC/PC)、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell,MSC)、單個核細(xì)胞和成髓鞘細(xì)胞等。研究表明，細(xì)胞移植治療嬰幼兒嚴(yán)重腦損傷及神經(jīng)殘疾部分有效，但移植細(xì)胞的種類、數(shù)量、移植途徑、移植時間窗、療程及安全性和療效等問題需要進(jìn)一步的多中心大樣本臨床研究。開展細(xì)胞移植治療臨床研究需要獲得相應(yīng)資質(zhì)和倫理學(xué)審查，推薦適應(yīng)證為重度圍生期腦損傷、缺氧缺血性腦損傷等嚴(yán)重腦損傷［39］（推薦級別：1D)。 6.2 神經(jīng)調(diào)控治療 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS)、硬膜外皮質(zhì)刺激（epidural cortical stimulation,ECS)或硬膜下皮質(zhì)刺激（subdural cortical stimulation,SCS)通過脈沖磁場或電流刺激大腦皮質(zhì)，改善局部血液循環(huán)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，促進(jìn)大腦皮質(zhì)可塑性和功能重組，改善腦損傷患兒的語言、認(rèn)知和運(yùn)動功能，但效果和安全性有待高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗證［40-41］（推薦級別：2D)。 6.3 光生物調(diào)節(jié)治療 應(yīng)用低能量激光或近紅外光照射治療腦梗死、腦出血、創(chuàng)傷性腦損傷具有促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)與代償，改善神經(jīng)功能的作用，但所用光的波長、劑量和對神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用及其影響有待進(jìn)一步的臨床研究［42］（推薦級別：2D)。 6.4 基因工程治療 將神經(jīng)營養(yǎng)因子、促生長因子、抗凋亡因子等基因片段修飾NSC/MSC，使NSC/MSC在移植局部表達(dá)外源性基因，分泌大量治療性神經(jīng)營養(yǎng)因子，改變細(xì)胞微環(huán)境，激活內(nèi)源性NSC，促進(jìn)NSC/MSC增殖、分化；或通過神經(jīng)營養(yǎng)因子基因體外誘導(dǎo)NSC/MSC分化為神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)再生與功能恢復(fù)［43-44］（推薦級別：2D)。 6.5 體外反搏治療 增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counter-pulsation,EECP)具有改善腦組織血流灌注，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放生長因子，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和功能重塑的作用。適用于缺血性腦損傷、腦性癱瘓和難治性癲癇的治療，但有待多中心大樣本的臨床研究證實［8,45］（推薦級別：2D)。  |
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