在全球生物制藥市場與研發(fā)中，單克隆抗體藥物是最重要的品類之一。單抗藥物具備特異性高、靶向性強(qiáng)和毒副作用低等特點，受到了諸多藥企的追捧，屬于最熱門的研發(fā)領(lǐng)域之一。迄今美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了幾十種治療性抗體藥物，抗體產(chǎn)業(yè)增長迅猛，產(chǎn)生了巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前國內(nèi)外處于臨床前、臨床研究的各類生物技術(shù)藥物中也以抗體類制品最多，其中則以抗腫瘤抗體藥物最多。目前，單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。

根據(jù)最新財報數(shù)據(jù)顯示，2018年全球銷量排名前10位的藥物中，有5個是單抗藥物。

各大藥企單抗藥物在2018年都保持了穩(wěn)定的水平，其中修美樂更是再創(chuàng)新高，銷售額達(dá)到199.36億美元，同比增長了8.2%。

廣闊的市場、優(yōu)秀的治療效果引來了諸多藥企紛紛布局，另外由于銷售排名前六位的阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗都在2019年前專利到期。國內(nèi)也應(yīng)市出現(xiàn)了恒瑞、復(fù)星這類的優(yōu)秀生物制藥企業(yè)。

這次我們主要以利妥昔單抗來進(jìn)行單抗藥物發(fā)展的時間隧道的暢游。

利妥昔的美國專利保護(hù)已于2018年8月份到期，這無疑是給CD20生物類似藥的研究發(fā)展帶來了春天的一股暖風(fēng)。由復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的首個國產(chǎn)生物類似藥-漢利康（利妥昔單抗注射液）的獲批，信達(dá)生物等公司的利妥昔單抗生物類似藥制劑也均已進(jìn)入III期臨床階段，開啟了中國生物類似藥的新時代。

1997年利妥昔單抗-美羅華在美國上市，是全球最暢銷的單抗類藥物之一，獲批的適應(yīng)癥有：濾泡性非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）等。

至今已在市場上馳騁20年，近幾年業(yè)績?nèi)缦拢?014年75億美元；2015年73億美元； 2016年72.27億美元；2017年73.88億美元； 2018年68.01億。

從國內(nèi)角度：

2000年批準(zhǔn)利妥昔進(jìn)口，在2015年P(guān)DB國內(nèi)樣本醫(yī)院中，美羅華銷售額統(tǒng)計為15.9億人民幣。

國內(nèi)利妥昔單抗于2018年在研并注冊申報的企業(yè)已經(jīng)有 14 家，復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、海正藥業(yè)、正大天晴、信達(dá)生物等知名企業(yè)爭相布局，競爭十分激烈。

2014年3月,復(fù)宏漢霖HLX01（重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液）獲得CFDA非霍奇金淋巴瘤(NHL)的I、II、III期臨床試驗批件，2015年3月該適應(yīng)癥開啟三期臨床。目前三期進(jìn)行順利。

2015年5月，復(fù)宏漢霖公司HLX01獲得了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的適應(yīng)癥臨床批件，目前在一期臨床。

2016年9月，復(fù)宏漢霖治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)臨床試驗患者招募將結(jié)束，研究內(nèi)容為多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照比較重組人鼠嵌合抗CD20+單克隆抗體（HLX01）聯(lián)合CHOP方案（H-CHOP）與利妥昔單抗（MabThera）聯(lián)合CHOP方案（R-CHOP）在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者中的III期臨床療效及安全性的臨床研究。招募病例人數(shù)為320人

2017年10月復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（原名為重組人鼠嵌合抗 CD20 單克隆抗體注射液）申報上市，受理號 CXSS1700026，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤。2017年12月11日，上市申請獲 CDE 承辦受理。 

2018年1月29日,CDE發(fā)布擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示(第二十六批),公司控股子公司“利妥昔單抗注射液”上市申請被納入優(yōu)先審評公示名單。國內(nèi)首個生物類似藥上市進(jìn)入最后沖刺階段。

2018年2月6日，正式納入優(yōu)先審評審批。

2019年2月25日：國家局官宣，復(fù)宏漢霖「利妥昔單抗」獲批上市。

此也宣告著首個國產(chǎn)生物類似藥利妥昔單抗獲批上市。

我們來看一下CD20的蛋白結(jié)構(gòu)，它由4個跨膜結(jié)構(gòu)域、2個細(xì)胞外環(huán)和2個細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成，胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成N和C端。該蛋白功能涉及調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和增殖，可能作為鈣離子通道發(fā)揮作用（如Fig. 1.）。

Fig. 1. Tetra-spanning structure of CD20. E (Extracellular), T (Transmembrane) and C (Cytoplasmic).

CD20在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中都有表達(dá)，但在pro-B、血漿或造血干細(xì)胞上不表達(dá)，這使其具有良好的腫瘤特異性，發(fā)育初期的B細(xì)胞以及產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞不會受到抗CD20單抗治療的影響。

CD20的高表達(dá)（在大多B細(xì)胞系上約有1-20萬copies），并且在與抗CD20單抗藥物結(jié)合后，CD20不會從細(xì)胞表面脫落，這使得CD20成為一個在補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)(CDC) 和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC) 機(jī)制中有吸引力的免疫治療靶點。

綜合CD20蛋白的特點以及結(jié)合抗CD20單抗在治療B細(xì)胞淋巴癌的顯著療效，說明以CD20為靶點的定向治療具有異質(zhì)性的特點和作用機(jī)制。

CD20是淋巴癌、白血病和某些自身免疫等疾病治療的熱門目標(biāo)靶點，其在免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。但因為全長CD20蛋白的表達(dá)難度高、活性不穩(wěn)定等因素，目前市面上很難找到合適的CD20蛋白用于活性分析。

為了解決這些問題，ACROBiosystems專門設(shè)計開發(fā)了全球獨(dú)有的分別由HEK293 cells和Insect cells表達(dá)的多次跨膜全長CD20蛋白，并對蛋白的純度、活性等性能進(jìn)行了多方位的驗證，推薦用于ELISA/ SPR/ BLI等實驗。除此之外，ACROBiosystems還可提供用于免疫、CD20-CAR陽性率檢測的全長CD20蛋白，歡迎咨詢。

分子：CD20/MS4A1

全長CD20蛋白由真核系統(tǒng)表達(dá)具有完整的天然構(gòu)象（同時具有small loop和big loop）

全長CD20具有更好的活性，可用于ELISA /SPR/ BLI等實驗