作者：壽錫凌 劉毅龍 林靜

單位：陜西省人民醫(yī)院

分型與概述

腎功能不全是心衰常見(jiàn)的合并癥，為心衰患者帶來(lái)了較差的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。2008年，Ronco等人將心臟和腎臟其中某一器官的急性或慢性功能異常引起另一器官的急性或慢性功能障礙的病理生理過(guò)程定義為心腎綜合征（CRS），并根據(jù)不同病理生理特點(diǎn)及病程長(zhǎng)短將CRS分為5型（表1）。其中由心功能不全為始動(dòng)因素引起的CRS分為CRS1型及CRS2型，CRS1型又可以根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)分為4個(gè)亞型（表2）。在實(shí)際臨床工作中約30%急性心衰患者伴有腎功能的惡化（CRS1型），約60%慢性失代償性心衰患者表現(xiàn)出腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的下降[<60 ml/（min·1.73m²）]，提示為CRS2型。無(wú)論是1型或2型心腎綜合征，腎功能都是遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

表1. 心腎綜合征的分型

表2. 1型心腎綜合征（CRS）的分型

近年來(lái)，隨著我國(guó)心血管疾病發(fā)病率逐年升高，CRS發(fā)病率亦顯著上升，如何有效的治療心腎綜合征是目前需要面對(duì)的難題。在保護(hù)心、腎功能、預(yù)防并發(fā)癥這一治療原則下，常用的治療方法包括以利尿劑、血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等為主的藥物治療和以超濾、CRRT等為主的非藥物治療，每種治療方法都有特定的目的及作用，然而并不是每種治療方法都普遍適用，在不同病理生理狀態(tài)下，治療方式也有所不同。

急性CRS伴水鈉潴留

對(duì)于急慢性心力衰竭的患者來(lái)說(shuō)，合理的容量管理是治療心衰的基石，因此，利尿劑的作用尤為重要，其可以減少水鈉潴留，減輕心臟負(fù)荷。利尿劑在心衰治療中的獨(dú)特作用決定了它不可替代的地位，但是在應(yīng)用過(guò)程中常常會(huì)遇到利尿劑抵抗，即隨著劑量的遞增，體液潴留仍無(wú)法得到有效控制，影響利尿的實(shí)際效果。

近10年來(lái)，針對(duì)心衰治療的超濾技術(shù)取得了極大的發(fā)展，在很多歐美心衰管理指南中都將其推薦為利尿劑抵抗情況下的替代治療，但目前對(duì)于超濾的應(yīng)用仍存在一定爭(zhēng)議，UNLOAD及CARRESS-HF這兩項(xiàng)研究表明，無(wú)論是對(duì)于腎功能的恢復(fù)還是遠(yuǎn)期預(yù)后，都沒(méi)有足夠的臨床證據(jù)表明超濾治療可以使患者受益。但超濾減輕體液潴留的短期療效明顯，早期超濾可使患者從中獲益，仍是面對(duì)利尿劑抵抗的一個(gè)重要選擇。

利尿劑抵抗也可能來(lái)源于一些其他的病理因素，需要針對(duì)病因進(jìn)行特定治療。對(duì)于部分繼發(fā)于腎灌注減少的利尿劑抵抗患者來(lái)說(shuō)，可通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力或應(yīng)用腎血管擴(kuò)張劑來(lái)增加腎臟的有效灌注來(lái)解決利尿劑抵抗。

急性CRS伴正?；蚱哐獕?/strong>

高血壓是急性失代償心衰常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，需應(yīng)用血管擴(kuò)張劑降低血壓，減輕心臟負(fù)荷。一些經(jīng)典的藥物例如硝普鈉及硝酸甘油的作用不可忽視。相對(duì)于傳統(tǒng)血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，奈西利肽是一種重組人B型利鈉肽，其本質(zhì)上是一種血管擴(kuò)張劑，可以應(yīng)用于以神經(jīng)激素激活和射血分?jǐn)?shù)降低并且收縮壓正常或相對(duì)升高（>110 mmHg）為主要特征的失代償性心衰患者。通過(guò)補(bǔ)充外源性BNP，可以有效地緩解呼吸困難等癥狀，其主要的不良反應(yīng)是與劑量相關(guān)的低血壓。

然而近年來(lái)圍繞奈西立肽最大的爭(zhēng)議是其對(duì)患者腎臟功能的影響，ASCEND-HF試驗(yàn)中，在包括利尿劑的常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用常規(guī)劑量的奈西利肽顯示其無(wú)明顯腎功能的保護(hù)作用。在另一項(xiàng)ROSE研究中，對(duì)急性失代償心衰及腎功能不全患者在常規(guī)利尿治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用小劑量奈西利肽[0.005 mg/（kg·min）持續(xù)超過(guò)72小時(shí)]，同樣未表現(xiàn)出其對(duì)瘀血緩解及腎功能恢復(fù)上的額外作用。在2016年進(jìn)行的針對(duì)奈西利肽的薈萃分析顯示其并沒(méi)有明顯腎臟保護(hù)作用，而心血管相關(guān)副作用（低血壓、心動(dòng)過(guò)緩）的發(fā)生率明顯增高。因此，在實(shí)際工作中對(duì)奈西立肽的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

急性CRS伴低血壓

當(dāng)因低血壓而并發(fā)急性CRS時(shí)，可通過(guò)應(yīng)用正性肌力藥物增加心臟輸出量而增加腎灌注從而改善腎臟功能及儲(chǔ)備能力。腎上腺素能受體激動(dòng)劑（多巴胺、多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)）和鈣增敏劑（左西孟旦）都可以起到類似的作用。同樣具有相同作用的還有洋地黃類藥物，盡管在各個(gè)指南都降低了洋地黃類藥物在心衰中的治療地位，但在改善癥狀、降低心衰住院率方面，洋地黃類藥物仍有一定的作用。不僅如此，基于DIG（Digitalis Investigation Group）研究數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示地高辛的長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者的腎臟功能，且地高辛療法在減少死亡和住院治療方面的整體效果在部分表現(xiàn)出良好腎臟反應(yīng)的病人中更為明顯，然而實(shí)際應(yīng)用中效果如何還需要更多的臨床研究去證實(shí)。

多巴胺是常用的β受體激動(dòng)劑，小劑量應(yīng)用可激動(dòng)多巴胺受體，降低外周阻力，擴(kuò)張腎血管、冠脈和腦血管。而中等劑量，則激動(dòng)β1和β2受體，增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張血管特別是腎小動(dòng)脈擴(kuò)張，改善心衰血流動(dòng)力學(xué)異常。在DAD-HF研究中，60名患者在靜脈推注40mg呋塞米后，隨機(jī)分入大劑量呋塞米組（20 mg/h，持續(xù)泵入8小時(shí)）及小劑量多巴胺[5 μg/（kg·min），持續(xù)8小時(shí)]聯(lián)合小劑量呋塞米（5 mg/h，持續(xù)8小時(shí)）組，試驗(yàn)結(jié)果顯示，相對(duì)于單獨(dú)大劑量靜脈應(yīng)用呋塞米，小劑量多巴胺聯(lián)合小劑量靜脈應(yīng)用呋塞米的療法可顯著減少患者腎功能惡化及電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率，與聯(lián)合治療相比，大劑量呋塞米更容易導(dǎo)致腎功能惡化（9例 vs. 2例，P=0.042）；但兩組患者的臨床終點(diǎn)（包括住院天數(shù)、60天內(nèi)死亡率、再入院率等）均無(wú)明顯差異。而納入了360名急性心力衰竭的ROSE研究顯示，小劑量多巴胺[2 μg/（kg·min）]聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)利尿治療對(duì)于腎功能的恢復(fù)并無(wú)明顯作用。

從以上研究可以看出，傳統(tǒng)正性肌力藥物對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及腎臟功能的改善作用并不明確。而在需要應(yīng)用正性肌力藥物時(shí)，鈣增敏劑左西孟旦可以成為一種選擇。左西孟旦是一種可以增強(qiáng)心肌收縮力并具有血管舒張功能和缺血保護(hù)作用的正性肌力藥物，其直接與肌鈣蛋白相結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加，同時(shí)通過(guò)激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道使血管擴(kuò)張，使心臟前負(fù)荷降低。當(dāng)大劑量使用時(shí)則具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增高，發(fā)揮額外的正性肌力作用。臨床前期實(shí)驗(yàn)中，左西孟旦表現(xiàn)出對(duì)于腎功能保護(hù)的有力證據(jù)，但是臨床試驗(yàn)中僅有有限的數(shù)據(jù)支持其具有類似作用。

左西孟旦的腎臟保護(hù)作用在一定程度上是通過(guò)對(duì)器官的特異性作用而發(fā)揮作用的，包括擴(kuò)張腎小球前動(dòng)脈、擴(kuò)張腎動(dòng)脈和增加腎血流量，其對(duì)于腎功能的改善作用早于心臟指數(shù)及左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)的改善，這與左西孟旦和多巴酚丁胺在嚴(yán)重低心排出量心衰患者中應(yīng)用的比較試驗(yàn)（LIDO試驗(yàn)）的觀察結(jié)果相一致。在LIDO試驗(yàn)中，多巴酚丁胺提高了患者的心指數(shù)及尿量，但對(duì)GFR無(wú)明顯影響，而左西孟旦不僅提高了患者的心指數(shù)及尿量，還提高了患者的GFR。而二者對(duì)于腎功能的影響不同的原因很可能來(lái)源于左西孟旦通過(guò)影響ATP敏感的鉀通道而促進(jìn)動(dòng)靜脈擴(kuò)張，從而進(jìn)一步降低了中心靜脈壓。這對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)是影響GFR的主要因素。以上這些都表明左西孟旦可能具有一定的腎臟保護(hù)作用，而仍需多中心大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。在完成這類研究之前，對(duì)左西孟旦的應(yīng)用可根據(jù)已發(fā)表的指導(dǎo)原則，而對(duì)于有潛在腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)用左西孟旦應(yīng)保持謹(jǐn)慎。

其他治療

貧血是CKD患者常見(jiàn)合并癥，成年人促紅細(xì)胞生成素（EPO）主要由腎臟分泌，在CRS患者中貧血的發(fā)生主要與EPO分泌不足有關(guān)，及時(shí)糾正CRS患者的貧血，可以增加血液攜氧能力，減輕心臟負(fù)荷。而對(duì)于合并2型糖尿病的患者，SGLT-2抑制劑（恩格列凈）可降低患者并發(fā)急性腎損傷/腎衰竭的概率，同時(shí)具有心血管保護(hù)作用，延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期生存率。

內(nèi)容精選自：張健教授、陳義漢院士主編《心臟病學(xué)實(shí)踐2018》。

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編輯 岑聰┆美編 高紅果┆制版 劉明玉