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來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道

房顫是引起缺血性卒中的高危因素，缺血風(fēng)險(xiǎn)高危的房顫患者，若無(wú)禁忌癥均應(yīng)啟動(dòng)抗凝治療。腎功能不全（CKD）是老年房顫患者常見(jiàn)的合并癥，對(duì)人體的凝血功能和藥物代謝有較大的影響，這部分人群的抗凝治療較普通人群更為特殊。

在2019年南方國(guó)際心血管會(huì)議中，中山市人民醫(yī)院的馮力教授為大家分享了《房顫合并CKD患者的抗凝治療要點(diǎn)和注意事項(xiàng)》。

房顫和CKD都是老年人常見(jiàn)的慢性疾病，美國(guó)房顫指南顯示，美國(guó)約1/3的房顫患者合并CKD。CKD患者通常伴有內(nèi)皮功能紊亂和凝血因子的過(guò)度激活，增加房顫患者的血栓形成和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，CKD影響經(jīng)腎排泄的藥物的代謝，增加藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)，在接受抗凝治療時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，CKD對(duì)于房顫患者存在雙重影響，既是血栓事件的高危因素，也是出血事件的高危因素。

房顫合并CKD的患者更應(yīng)該接受抗凝治療，且在抗凝治療過(guò)程中更應(yīng)關(guān)注其安全性。然而，多數(shù)臨床試驗(yàn)將CKD晚期、透析患者或腎移植患者排除在外，導(dǎo)致這部分人群進(jìn)行抗凝治療時(shí)缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

華法林顯著降低房顫合并CKD患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)

華法林是目前應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的口服抗凝藥，在房顫合并CKD患者中也有較多的研究。

薈萃分析顯示，華法林顯著降低房顫合并CKD患者的卒中及系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，且在多項(xiàng)研究中均得到較為一致的結(jié)果。但，僅有一項(xiàng)研究入選了CKD晚期的透析患者，其結(jié)果顯示華法林同樣在預(yù)防缺血事件方面發(fā)揮了保護(hù)作用（HR = 0.44; 95%CI 0.26-0.74; P = 0.002）。因此，目前的證據(jù)顯示，華法林在房顫合并各階段CKD患者中，均能降低缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

新型口服抗凝藥（NOAC）與華法林的效果對(duì)比

目前問(wèn)世的NOAC包括凝血酶抑制劑達(dá)比加群和X因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。這4種藥物的III期臨床試驗(yàn)中，均囊括了房顫合并CKD患者，但最低肌酐清除率（CrCl)）略有差異。表1列舉了這4項(xiàng)研究中入選人群及藥物劑量調(diào)整的詳細(xì)信息。

表1：NOAC入選CKD人群、劑量調(diào)整方案及療效評(píng)價(jià)

在缺血事件的預(yù)防方面，NOAC在輕到中度CKD人群（CrCl 30-49ml/min）中，與華法林相比，能在一定程度上降低缺血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)大出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未顯著提高。這些試驗(yàn)肯定了NOAC在房顫合并輕中度CKD患者抗凝治療中的療效和安全性。

此外，NOAC在房顫合并CKD患者中對(duì)腎功能的影響更小。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與華法林相比，利伐沙班引起腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)更低。另有研究顯示，在治療過(guò)程中腎功能出現(xiàn)惡化（CrCl下降＞20%）的人群中，利伐沙班對(duì)缺血事件的預(yù)防要優(yōu)于華法林，大出血事件未顯著增加。這些證據(jù)更加提示了NOAC與華法林相比，在輕到中度CKD患者中的優(yōu)勢(shì)。

華法林

華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。因此，華法林適用于幾乎所有的CKD患者，僅需根據(jù)INR調(diào)整劑量。對(duì)于CKD晚期或透析患者，華法林幾乎是抗凝治療的唯一選擇。

由于CKD患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)均增加，合并用藥會(huì)大量增加，也可能引起INR波動(dòng)，因此對(duì)于INR的監(jiān)控應(yīng)較普通人更為密切。

NOAC

4種NOAC的藥代動(dòng)力學(xué)各不相同，因此，其適用人群和劑量調(diào)整存在一定差異?？傮w來(lái)看，NOAC在輕到中度CKD患者中抗缺血作用更具優(yōu)勢(shì)，在重度CKD（CrCl＜30ml/min）的患者中應(yīng)用證據(jù)不足。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布的NOAC使用指南中對(duì)4種NOAC在不同程度CKD患者中的使用劑量進(jìn)行了詳細(xì)推薦（圖1）。

由于達(dá)比加群80%經(jīng)腎代謝，因此CKD患者達(dá)比加群的半衰期顯著延長(zhǎng)，CrCl＜50 ml/min時(shí)即應(yīng)慎用，小于30 ml/min時(shí)不推薦使用。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在15-30 ml/min仍可在劑量調(diào)整后謹(jǐn)慎使用。

圖：1 4種NOAC在CKD患者中的使用劑量推薦

NOAC在使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，在CKD患者中更應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。在普通患者中，監(jiān)測(cè)間隔最長(zhǎng)為1年；在75歲以上的老年患者，間隔最長(zhǎng)為6個(gè)月；在CKD患者中，監(jiān)測(cè)最長(zhǎng)間隔為（CrCl/10）個(gè)月（如CrCl=40ml/min時(shí)，最長(zhǎng)間隔為4個(gè)月）。若出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量或更換抗凝藥物。

房顫合并CKD患者缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均升高，在抗凝治療時(shí)應(yīng)更注重其安全性?；谀I功能水平選擇合適的抗凝藥物并在使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)腎功能或凝血指標(biāo)非常必要。在輕到中度CKD中，NOAC的抗凝效果優(yōu)于華法林，但在重度CKD或透析患者中，華法林目前是抗凝治療的唯一選擇。