一、化療相關(guān)心臟毒性的臨床表現(xiàn)

腫瘤患者的心臟毒性主要受以下3種因素影響：（1）患者本身的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，如年齡、糖尿病、高血壓等；（2）腫瘤直接或間接影響心血管系統(tǒng)；（3）化療、靶向治療及放療所致相關(guān)心血管損傷。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的指南文件將腫瘤治療相關(guān)心血管毒性概括為以下9個(gè)方面：心功能不全與心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動(dòng)脈高壓及心包并發(fā)癥^[2]。其中最常見的表現(xiàn)是無癥狀性心功能降低。

不同化療藥物所致心肌毒性的發(fā)病時(shí)間窗并不相同。對(duì)于蒽環(huán)類藥物，損傷在化療開始時(shí)即可發(fā)生，但由于心臟本身的代償機(jī)制，并不一定立刻出現(xiàn)癥狀。按發(fā)病時(shí)間可將蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性分成3種類型：（1）急性心臟毒性：發(fā)生于放化療當(dāng)時(shí)或治療結(jié)束后很短的一段時(shí)間內(nèi)；（2）慢性早發(fā)性心臟毒性：常在治療結(jié)束后1年內(nèi)，由心肌運(yùn)動(dòng)功能減退發(fā)展為心力衰竭，多為不可逆性改變，此型為臨床最常見的類型；（3）慢性遲發(fā)性心臟毒性：可能發(fā)生在停藥后幾年到幾十年不等，表現(xiàn)為遲發(fā)性心功能不全、心力衰竭。有研究表明在成年患者中蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)病率約為9%，其中98%的患者在化療結(jié)束后1年內(nèi)發(fā)生^[3]。累計(jì)蒽環(huán)類藥物劑量是發(fā)生心臟毒性的最重要的決定性因素，當(dāng)累計(jì)藥物劑量為400、550、700 mg/m²,時(shí)，心肌毒性的發(fā)生率分別為3%~5%、7%~26%、18%~48%^[4]。

二、常見化療藥物及致病機(jī)制

傳統(tǒng)上根據(jù)抗腫瘤藥物引起的損傷是否可逆，將化療藥物分為兩種類型：Ⅰ型藥物常導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，且一般認(rèn)為不可逆，微觀上表現(xiàn)為空泡化、肌纖維排列紊亂、丟失、壞死，并具有劑量累積效應(yīng)，主要代表藥物為蒽環(huán)類藥物，如阿霉素；Ⅱ型藥物所致?lián)p傷一般不會(huì)發(fā)生細(xì)胞壞死，損傷多可逆，主要代表藥物為分子靶向藥物，如曲妥單抗。但在實(shí)際臨床治療過程中心血管損傷并不是由單一藥物作用所致，而是多種藥物及放療產(chǎn)生的綜合結(jié)果。

目前對(duì)蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)病機(jī)制的研究最多，其中最為廣泛接受的機(jī)制是'氧化應(yīng)激學(xué)說' ^[5]：氧自由基（ROS）產(chǎn)生增多，膜脂過氧化作用導(dǎo)致膠原纖維網(wǎng)及心肌細(xì)胞破壞，從而影響心肌能量代謝和心臟舒縮功能。另外，近年來2β-拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOP 2β）在蒽環(huán)藥介導(dǎo)心臟毒性的作用機(jī)制也得到了廣泛的認(rèn)可^[6]：蒽環(huán)藥對(duì)TOP酶的阻斷導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂及轉(zhuǎn)錄組改變，繼而發(fā)生線粒體生物合成障礙，氧自由基產(chǎn)生增多。病理上表現(xiàn)為線粒體腫脹，肌漿網(wǎng)斷裂，細(xì)胞空泡化，肌纖維排列紊亂，心肌細(xì)胞凋亡，肌纖維溶解，晚期發(fā)生心肌纖維化。曲妥單抗相關(guān)心肌毒性的發(fā)生則與心肌細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體被阻斷有關(guān)，使得ATP合成減少，心肌收縮功能下降。一些化療藥物及放療作用還可以通過促進(jìn)血管痙攣，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑或是長(zhǎng)期脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生心肌缺血、梗死?；熕幬镆话悴恢苯訐p傷瓣膜，但聯(lián)合放療治療者可出現(xiàn)瓣膜纖維化及鈣化。另外有研究顯示化療患者在化療開始后的短期（1~4個(gè)月）內(nèi)出現(xiàn)大動(dòng)脈順應(yīng)性降低，因其發(fā)生時(shí)間較快，研究者更傾向于認(rèn)為此種情況是由于炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂導(dǎo)致血管平滑肌緊張度增加，而非慢性的粥樣硬化^[7]。

三、檢查方法

目前對(duì)于心臟毒性的檢查方法有影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物檢查、心電圖、心肌活檢等。其中影像學(xué)檢查主要包括超聲心動(dòng)圖（UCG）、CMR、放射性核素血管顯影（MUGA）等。超聲心動(dòng)圖具有廣泛的實(shí)用性，簡(jiǎn)單方便、無輻射，但其聲窗較小，對(duì)細(xì)微變化敏感度較低。新一代的超聲技術(shù)，包括3D超聲心動(dòng)圖（3DE）、組織多普勒成像（TDI）、斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（STE）等，能夠更全面地評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能，但無法識(shí)別心肌組織特征改變。雖然MUGA在測(cè)量LVEF方面準(zhǔn)確性和重復(fù)性都較高，但由于其具有放射性且對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的顯示能力有限，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。而CMR無論是對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的評(píng)價(jià)，還是對(duì)心肌組織特征的識(shí)別能力都顯示出更高的優(yōu)越性，可為患者提供'一站式'全面檢查。

四、CMR監(jiān)測(cè)心臟損傷的臨床應(yīng)用進(jìn)展

CMR監(jiān)測(cè)心臟損傷的臨床應(yīng)用主要包括以下幾個(gè)方面：（1）檢測(cè)早期心臟損傷，包括反映心肌炎癥、水腫，心肌應(yīng)力減小，亞臨床射血分?jǐn)?shù)減低；（2）評(píng)價(jià)晚期心臟病變，包括反映心功能不全、心肌纖維化、心肌質(zhì)量降低；（3）評(píng)價(jià)抗心臟毒性藥物的治療效果。

1．評(píng)價(jià)心功能不全：

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死亡原因，因此心功能評(píng)價(jià)成為臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題。CMR的高空間和時(shí)間分辨率使其可以精確測(cè)量心室容積、心肌質(zhì)量及射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)，由此被認(rèn)為是評(píng)價(jià)心功能的'金標(biāo)準(zhǔn)' 。因此CMR可在臨床決策中提供可靠的準(zhǔn)確量化的評(píng)價(jià)信息，例如當(dāng)患者的LVEF處于停藥指標(biāo)臨界值，但又不足以馬上撤退化療藥物時(shí)，CMR提供的精確的左心室功能值在臨床決策中起決定性作用。由于心臟本身的代償機(jī)制，當(dāng)LVEF出現(xiàn)明顯下降時(shí)，往往已經(jīng)發(fā)生了不可逆的損傷。因此，以LVEF評(píng)價(jià)心臟毒性較為滯后，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床心功能損傷，而使患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)間窗。

心肌應(yīng)變（strain），又稱應(yīng)力，對(duì)于心功能的評(píng)價(jià)比傳統(tǒng)的功能參數(shù)更敏感，能在LVEF尚正常時(shí)發(fā)現(xiàn)早期心功能損傷。目前超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（STE）已廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)腫瘤患者心肌功能的研究，其對(duì)于腫瘤相關(guān)心臟毒性的早期檢測(cè)和預(yù)后判斷的價(jià)值已成為專家共識(shí)。CMR可以很好地彌補(bǔ)超聲檢查在聲窗和分辨率方面的不足，具有更廣泛的應(yīng)用前景。磁共振心肌標(biāo)記（myocardial tagging）技術(shù)最早被應(yīng)用于心肌應(yīng)變的研究，但由于它需要特定的序列、復(fù)雜的后處理且要求屏氣時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，而難以廣泛應(yīng)用于臨床。新一代的組織特征追蹤（feature tracking）技術(shù)使應(yīng)力參數(shù)的測(cè)定過程更加自動(dòng)化和穩(wěn)定，且耗時(shí)更短，有很好的臨床應(yīng)用前景，且已有研究報(bào)道了其對(duì)于連續(xù)監(jiān)測(cè)化療患者亞臨床心肌功能變化的可行性^[8]。但心肌應(yīng)力的改變與患者預(yù)后的關(guān)系還有待長(zhǎng)期隨訪確認(rèn)。

2．心肌炎癥、水腫：

心肌炎癥和水腫是心肌損傷的早期病理改變。當(dāng)心肌發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，由于心肌充血和毛細(xì)血管通透性增加，可在CMR早期強(qiáng)化序列（early gadolinium enhancement, EGE）上表現(xiàn)為注射對(duì)比劑后早期T₁信號(hào)升高。Wassmuth等^[9]對(duì)22例患者在化療3 d后行CMR增強(qiáng)掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)，注射對(duì)比劑后早期，心肌強(qiáng)化程度較基線水平明顯上升（3.8±0.4 vs.6.9±1.1,P<0.01)，提示此時(shí)心肌發(fā)生急性炎性反應(yīng)。

近年來，磁共振組織特征成像新技術(shù)T₁mapping逐步應(yīng)用于臨床，可以直接檢測(cè)心肌組織T₁值改變，并計(jì)算出細(xì)胞外間質(zhì)分?jǐn)?shù)（extracellular volume, ECV）。由于心肌水腫可使細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，理論上ECV也可用于心肌水腫的檢測(cè)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，心肌ECV值的升高與胞質(zhì)空泡化及彌漫性間質(zhì)水腫明顯相關(guān)（r=0.979,P<0.001)，并先于LVEF和初始T₁值（native T₁）出現(xiàn)變化，說明ECV能用于早期心臟損傷的檢測(cè)^[10]。另外，T₂WI序列對(duì)于心肌含水量的變化非常敏感，常用于檢測(cè)心肌水腫。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予阿霉素（5.0 mg·kg^-1·周^-1）5周后，實(shí)驗(yàn)組小鼠心肌的T₂值較對(duì)照組明顯升高[（32±4.0）ms vs.（21±3.0）ms，P<0.05]，并與同一時(shí)間點(diǎn)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞空泡化、線粒體腫脹及間質(zhì)擴(kuò)張明顯相關(guān)（r=0.90，P<0.001）^[11]。

3．心肌質(zhì)量減少：

目前，CMR是臨床最常用的心肌質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。由于Ⅰ型化療藥物可導(dǎo)致心肌纖維破壞、丟失，在CMR上可反映為心肌質(zhì)量（mass）減小。有研究報(bào)道，左心室心肌質(zhì)量在化療后短期內(nèi)雖處于正常范圍，但其隨時(shí)間逐漸減小，6~9年后出現(xiàn)明顯的降低^[12]。根據(jù)Neilan等^[13]的研究，左心室心肌質(zhì)量與蒽環(huán)類藥物劑量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.67，P<0.001），并可預(yù)示晚期不良心血管事件的發(fā)生（HR=0.89，P<0.001）。

4．心肌纖維化：

心肌纖維化是各種心臟疾病終末階段的組織學(xué)改變的共同特點(diǎn)，是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。越來越多的研究顯示，心肌細(xì)胞外間質(zhì)擴(kuò)張及纖維化可通過藥物治療逆轉(zhuǎn)^[14,15]，因此對(duì)心肌細(xì)胞外間質(zhì)及纖維化的早期檢測(cè)就顯得尤為重要。一直以來，CMR延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement, LGE）序列被認(rèn)為是檢測(cè)心肌纖維化和瘢痕組織的'金標(biāo)準(zhǔn)' 。理論上，LGE也可有效檢測(cè)出抗腫瘤治療所致的心肌纖維化，然而，目前多項(xiàng)研究對(duì)于LGE在該領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值存在較大爭(zhēng)議：一部分研究在經(jīng)化療后患者身上很少或未能觀察到任何心肌延遲強(qiáng)化征象^[16,17,18]，但也有一部分研究檢測(cè)到心內(nèi)膜下的線性延遲強(qiáng)化^[19]。究其原因，可能是因?yàn)樯鲜霾煌芯繉?duì)心臟毒性的檢測(cè)時(shí)間以及檢測(cè)時(shí)心臟損傷程度不同。一項(xiàng)臨床病理學(xué)研究顯示，遲發(fā)性蒽環(huán)類藥物相關(guān)心肌病的纖維化病灶多呈彌漫性或多灶性，而LGE成像需要以正常心肌組織作為參照，這也可能是在部分試驗(yàn)中較少或未能檢測(cè)到延遲強(qiáng)化灶的原因^[20]。

T₁ mapping技術(shù)則可以很好地彌補(bǔ)LGE在檢測(cè)彌漫性纖維化方面的不足，尤其是細(xì)胞外間質(zhì)分?jǐn)?shù)（ECV）已被證實(shí)能夠有效檢測(cè)心肌纖維化，現(xiàn)已逐漸被應(yīng)用于各項(xiàng)研究中。有臨床研究報(bào)道^[14]，化療組患者的心肌ECV值明顯高于正常對(duì)照組（0.36±0.03 vs.0.28±0.02, P<0.001)，而其中出現(xiàn)LVEF下降者其ECV值則比LVEF正常者更高。Izawa等^[15]研究顯示，LVEF尚未出現(xiàn)明顯下降的化療后患者，其ECV值升高與蒽環(huán)類藥物劑量（r=0.40）、運(yùn)動(dòng)耐量下降（r=-0.52）及室壁變?。?em>r=-0.72）明顯相關(guān)，提示ECV可以在功能參數(shù)變化之前反映心室重塑。由此可見，針對(duì)化療所致的彌漫性心肌纖維化，T₁ mapping成像提供的ECV將成為臨床更好的量化評(píng)價(jià)指標(biāo)，但其遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)價(jià)值尚需在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中進(jìn)一步深入探索。

5．右心室功能受損：

右心室的受累也不容忽視，由于右心室本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜、變異大，而常規(guī)超聲檢查聲窗及組織分辨力有限，并不能準(zhǔn)確并且穩(wěn)定連續(xù)地評(píng)估右心室功能，此時(shí)則更體現(xiàn)出CMR的優(yōu)越性。有研究者利用MR評(píng)價(jià)曾在童年期接受蒽環(huán)類藥物化療的腫瘤患者（平均約7.8年后）的心功能發(fā)現(xiàn)，約18%的患者出現(xiàn)LVEF<45%,而約27%的患者出現(xiàn)了右心室功能異常^[21]。

6．動(dòng)脈硬化：

動(dòng)脈硬化的發(fā)生也與不良心血管事件的發(fā)生明顯相關(guān)，尤其是在老年人或本身具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子的患者。主動(dòng)脈硬化可加重心臟后負(fù)荷，導(dǎo)致心肌肥厚，心功能降低，出現(xiàn)不良心血管事件，甚至死亡。已有研究利用MR脈搏波動(dòng)傳導(dǎo)速度法（PWV）評(píng)估化療后患者的主動(dòng)脈順應(yīng)性變化，研究顯示在化療開始后早期（1~4個(gè)月），患者的主動(dòng)脈脈搏傳導(dǎo)速度（PWV）較基線水平明顯增快（P<0.001），提示主動(dòng)脈順應(yīng)性降低^[7]。

7．評(píng)價(jià)藥物療效：

目前已有前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如PRADA^[22], MANTICORE 101-Breast^[23]及OVERCOME^[24]試驗(yàn)等）利用CMR評(píng)估β受體阻滯劑及ACEⅠ類藥物等對(duì)化療患者的心臟保護(hù)作用。除了以LVEF監(jiān)測(cè)心功能變化外，PRADA系列試驗(yàn)還利用T₁ mapping技術(shù)評(píng)價(jià)坎地沙坦和（或）美托洛爾對(duì)蒽環(huán)藥相關(guān)心肌毒性的保護(hù)作用^[25]，試驗(yàn)顯示ECV值隨蒽環(huán)藥的劑量的增加而升高，坎地沙坦組細(xì)胞總?cè)莘e相對(duì)安慰劑組降低。

五、診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前,對(duì)于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的診斷尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際指南一般以LVEF下降作為心臟毒性的標(biāo)志。根據(jù)2014年歐洲心血管影像學(xué)會(huì)（EACVI）和美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）發(fā)布的共識(shí)文件^[18]，腫瘤治療相關(guān)心功能不全（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）定義為：接受腫瘤治療后患者的LVEF（二維超聲心動(dòng)圖）下降幅度超過10%，絕對(duì)值<53%，在2~3周后復(fù)查確認(rèn)。心臟評(píng)估委員會(huì)（Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC）對(duì)曲妥單抗相關(guān)心臟毒性的定義是：治療后LVEF較基線水平下降幅度≥5%，達(dá)到<55%并伴有心力衰竭癥狀或無癥狀患者LVEF下降幅度≥10%，達(dá)到<55%。

六、臨床價(jià)值及預(yù)后判斷

CMR對(duì)于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的臨床價(jià)值主要在于以下幾個(gè)方面：（1）準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心功能指導(dǎo)治療：臨床上常需要根據(jù)準(zhǔn)確的LVEF值來決定是否停用某種對(duì)患者腫瘤治療效果尚佳卻對(duì)心血管系統(tǒng)有所損傷的藥物，此時(shí)即使很小的LVEF變化，也會(huì)對(duì)患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生重要影響。（2）病變的早期檢測(cè)和預(yù)后判斷：有研究分別報(bào)道，化療后急性期心肌的早期強(qiáng)化（EGE）程度與后期LVEF減低有關(guān)^[9]；急性期心肌水腫的發(fā)生與亞急性期心肌纖維化明顯相關(guān)，且這兩者都可預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的晚期死亡。（3）危險(xiǎn)度分層：左心室心肌質(zhì)量和心肌延遲強(qiáng)化都被證實(shí)可作為不良心血管事件的預(yù)測(cè)因子^[12]。（4）評(píng)價(jià)抗心肌毒性藥物的預(yù)防及治療效果。因此，CMR對(duì)腫瘤患者心臟全面詳盡的評(píng)估，有助于治療方案的制定、調(diào)整，有效預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生，以使患者在腫瘤治療中獲益最大化。

綜上所述，隨著各種新的MR序列和技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，CMR不僅能夠更加精準(zhǔn)、敏感地測(cè)得各種功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)，還能特征性識(shí)別心肌組織學(xué)改變，為腫瘤相關(guān)心臟毒性的診斷、監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估以及預(yù)后判斷提供豐富而全面的信息，具有重要臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。