楊學(xué)軍教授：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療新曙光

楊學(xué)軍教授：

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）之所以難治，除了因腫瘤本身生長(zhǎng)特性使手術(shù)難以達(dá)到全切之外，還因?yàn)槟[瘤本身發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制使得放療化療容易發(fā)生抵抗。一直以來我們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究還不夠充分，或者即便我們知道了一些關(guān)鍵的分子節(jié)點(diǎn)，但是可應(yīng)用到臨床的手段還比較有限。所以，近年來在腦膠質(zhì)瘤分子病理方面，我們做了很多研究，也取得了一些進(jìn)展。以前我們對(duì)病理診斷為同一類的腫瘤給予同樣治療方法，但是最終患者的臨床結(jié)局卻不一樣，這說明單純只進(jìn)行形態(tài)學(xué)病理診斷是不夠的。2016版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》中將分子分型作為腫瘤分型的核心依據(jù)，并結(jié)合形態(tài)病理學(xué)進(jìn)行整合分型，以提高診斷準(zhǔn)確性，更好地判斷患者預(yù)后，為指導(dǎo)精準(zhǔn)治療提供參考。

目前腦膠質(zhì)瘤的分子分型仍在繼續(xù)，而且也有一些有意思的發(fā)現(xiàn)，比如在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤里發(fā)現(xiàn)FGFR₃-TACC₃融合基因，在IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤里發(fā)現(xiàn)PTPRZ1-MET（ZM）融合基因。針對(duì)擁有這類融合基因的患者有可能研發(fā)出一種特異性的分子抑制劑，實(shí)際上這部分研究工作國內(nèi)已經(jīng)開展了。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院江濤教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中MET融合基因研發(fā)出了一種具有自主創(chuàng)新型的抑制劑，現(xiàn)在也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。另外國內(nèi)外在分子靶向治療、免疫治療等方面的研究也在不斷地進(jìn)行著，盡管不斷傳來沮喪的消息，但是國內(nèi)外學(xué)者仍在不斷努力，希望找到治療GBM更好的方法。

此外，腦膠質(zhì)瘤是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤，呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，尤其是當(dāng)腫瘤發(fā)生在重要功能區(qū)時(shí)手術(shù)難度非常大，如何保證在最大安全范圍內(nèi)將腫瘤切除是關(guān)鍵點(diǎn)。腦功能研究對(duì)于認(rèn)識(shí)腦功能、認(rèn)識(shí)皮層及皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有大幫助。腦科學(xué)研究可能會(huì)促進(jìn)我們?cè)谏窠?jīng)外科手術(shù)中不斷地挑戰(zhàn)極限。而且同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)重塑研究，即便術(shù)后有一些神經(jīng)功能缺陷，可以通過主動(dòng)誘導(dǎo)的方式能夠讓患者盡快康復(fù)。

另外，腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）現(xiàn)在被譽(yù)為腦膠質(zhì)瘤治療的創(chuàng)新型療法，這種新療法在指南中的推薦等級(jí)非常很高，實(shí)際上我們是將它作為一級(jí)證據(jù)來進(jìn)行推薦的。既往對(duì)GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)，術(shù)后同步放化療，再加上替莫唑胺序貫治療。遵循2018年《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》，對(duì)于成人GBM患者不管年齡多大，IDH野生型還是突變型，MGMT啟動(dòng)子甲基化與否，只要KPS≧60分，那么都可以在原來標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加上TTFields治療（1級(jí)證據(jù)）。目前，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床研究仍然是神經(jīng)外科領(lǐng)域里最活躍的一個(gè)領(lǐng)域，國內(nèi)外同行們也還在不斷努力。

楊學(xué)軍教授：

對(duì)于復(fù)發(fā)GBM外科手術(shù)是否獲益，還是有一些爭(zhēng)議。在決定對(duì)復(fù)發(fā)GBM進(jìn)行手術(shù)時(shí)要綜合考慮多方面因素，包括腫瘤復(fù)發(fā)的部位、腫瘤復(fù)發(fā)是原位復(fù)發(fā)還是播散浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)，還有它對(duì)既往治療反應(yīng)怎樣，這些都需要考慮。如果一個(gè)患者剛剛接受了手術(shù)，進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)治療，但是很快復(fù)發(fā)。這時(shí)候如果再次實(shí)施手術(shù)，那么術(shù)后有無附加治療策略，如果還是重復(fù)原來的治療方案，而且在短期內(nèi)還不能重復(fù)放療，那么對(duì)再次手術(shù)的意義就要再三權(quán)衡。除此之外，一定要了解復(fù)發(fā)患者之前都做了哪些治療。盡管我們平時(shí)都強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)治療，強(qiáng)調(diào)GBM術(shù)后要進(jìn)行同步放化療和規(guī)律的替莫唑胺治療，但實(shí)際臨床中，不管是患者自身原因還是其它因素，還是能見到并沒有完成標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助治療方案的患者。像這樣的情況我們都要了解，才能權(quán)衡復(fù)發(fā)GBM患者術(shù)后是否獲益。我曾經(jīng)碰到過第三次復(fù)發(fā)GBM的患者，在進(jìn)行手術(shù)前需要評(píng)估患者術(shù)后神經(jīng)功能能不能受到保護(hù)，能不能得到總生存期延長(zhǎng)，術(shù)后有哪些可用的補(bǔ)充的輔助治療方案能夠幫助患者繼續(xù)延長(zhǎng)生命。所以，復(fù)發(fā)GBM手術(shù)能否獲益是一個(gè)綜合考慮的問題，要根據(jù)患者個(gè)體化的情況進(jìn)行決斷。

楊學(xué)軍教授：

在這本規(guī)范寫作之前，不同學(xué)會(huì)、不同學(xué)術(shù)組織或?qū)＜胰后w就腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范已經(jīng)出過不下10部指南。而這部指南是由國家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱“衛(wèi)健委”）醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)函，委托腦膠質(zhì)瘤專家委員會(huì)進(jìn)行這部指南規(guī)范的制定。《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》充分借鑒了權(quán)威國內(nèi)外指南，立足于腦膠質(zhì)瘤國家診療標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)有助于質(zhì)量控制體系的建立，有助于推動(dòng)診療規(guī)范化，同時(shí)也有助于推動(dòng)一些具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)新技術(shù)、新療法在國內(nèi)的使用。在這部規(guī)范里面我們更新了一些一類推薦的治療方法，它對(duì)我們醫(yī)保、醫(yī)藥研發(fā)、企業(yè)或者是公共診斷平臺(tái)都具有重要的引導(dǎo)作用。另外，這份指南和其他指南的不同之處在于《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》作為一個(gè)國家標(biāo)準(zhǔn)，是國家衛(wèi)健委向全國各省市自治區(qū)直轄市和下達(dá)的一個(gè)文件，要求他們遵照?qǐng)?zhí)行。所以跟以往制定的指南相比，它是國家指令、更具有法規(guī)性。《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》的頒布，對(duì)于提高我國腦膠質(zhì)瘤的診療能力和規(guī)范化水平，配合抗腫瘤藥品供應(yīng)保障有關(guān)政策的調(diào)整，保障醫(yī)療質(zhì)量與安全，推進(jìn)診療新技術(shù)的應(yīng)用將起到重要作用。

楊學(xué)軍教授：

惡性腫瘤最早的治療方法是外科手術(shù)，但是手術(shù)治療給患者帶來的獲益有限，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，手術(shù)治療給患者帶來3~4個(gè)月生存獲益。之后惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療變?yōu)槭中g(shù)治療+放射治療，患者生存期在原來的基礎(chǔ)上又延長(zhǎng)了幾個(gè)月。80年代以后，化學(xué)治療逐漸添加到腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，尤其是替莫唑胺（TMZ）應(yīng)用后，患者的總生存期（OS）一般是16~18個(gè)月。這16~18個(gè)月對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)師來說又是一個(gè)瓶頸，尤其是在腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域里，在靶向治療紛紛折戟的情況下，實(shí)際上可供我們使用的方法已經(jīng)非常少。腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）是一種物理治療的方法，它是通過在腦組織包含腫瘤部位形成一個(gè)低場(chǎng)強(qiáng)、中度頻率的交流電場(chǎng)，通過調(diào)整腦表電極片的位置，讓在腫瘤部位的場(chǎng)強(qiáng)最強(qiáng)，甚至可以達(dá)到其他腦區(qū)的兩倍。這種電場(chǎng)作用可以影響微管蛋白組裝，阻礙紡錘絲形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂。這一作用對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂的中期、后期和末期的影響最為顯著，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。所以，如果說靶向治療是針對(duì)重要分子而實(shí)施的精準(zhǔn)狙擊；那么，TTFields治療就是一種炮火覆蓋式連番轟炸，而且這種治療方式副反應(yīng)非常小，不存在放療和化療的那些毒副反應(yīng)。目前，已經(jīng)有很高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示TTFields可以作為一級(jí)推薦加入到GBM術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)之上，這將是患者的又一個(gè)選擇。

楊學(xué)軍教授：

TTFields作為一種新的治療方法，關(guān)于它的臨床試驗(yàn)肯定是從復(fù)發(fā)GBM開始。EF-11研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)GBM患者生存期延長(zhǎng)方面，TTFields組與對(duì)照組相比總生存期基本一致，都在6.3~6.4個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是毒副作用明顯TTFields組更少。但這不是我們所期待的，我們希望任何一種療法的應(yīng)用能夠給患者帶來總生存期的延長(zhǎng)，這才是應(yīng)用這種方法的意義和目的所在。當(dāng)然，復(fù)發(fā)GBM治療有它的困難之處，經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)，很多治療方式都已經(jīng)使用過，可選用的輔助治療已經(jīng)非常有限。實(shí)際上，TTFields能給新診斷GBM患者帶來最大獲益，《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》中對(duì)復(fù)發(fā)GBM推薦強(qiáng)度是二級(jí)證據(jù)，新診斷GBM推薦強(qiáng)度是一級(jí)證據(jù)，這是很強(qiáng)的證據(jù)級(jí)別。EF-14研究結(jié)果顯示，TTFields組相比對(duì)照組中位PFS更長(zhǎng)（7.1個(gè)月VS 4.0個(gè)月），總生存期也延長(zhǎng)（20.5個(gè)月VS 15.6個(gè)月），而且如果患者依從性良好，每天佩戴時(shí)間≧22小時(shí)，那么在5年生存期上它的表現(xiàn)更加優(yōu)越。目前新診斷GBM患者標(biāo)準(zhǔn)治療5年生存率基本上是5%左右，TTFields如果不按依從性分層，5年生存率大約為13%。最近一篇EF-14研究回顧性分析顯示，如果患者能每天佩戴TTFields≧22小時(shí)，那么它5年生存率接近30%。

楊學(xué)軍教授：

TTFields作為一種新的治療方式，它的臨床知曉率不是很高。《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》將TTFields作為推薦方法寫進(jìn)去，這是一件非常好的事情。在TTFields進(jìn)入中國市場(chǎng)后，因?yàn)橛辛艘?guī)范它能很快在臨床上推廣使用。當(dāng)然，在這之前肯定要在醫(yī)生群體中進(jìn)行這種療法的知識(shí)普及，就像當(dāng)初醫(yī)生們熟悉替莫唑胺（TMZ）一樣，也是通過各種學(xué)術(shù)場(chǎng)合，向醫(yī)生們講解它的藥理機(jī)制、耐藥機(jī)制、使用方法和適用人群。TTFields也需要這樣一個(gè)過程，只有臨床醫(yī)生了解這種方法才能夠正確的向患者推薦這種方法。雖然我們已經(jīng)將TTFields寫進(jìn)規(guī)范，但是將來在給新診斷GBM患者介紹標(biāo)準(zhǔn)治療方案時(shí)患者有知情權(quán)，在原來標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上可以加上TTFields治療，對(duì)于患者是否愿意采用這種方法由患者自行決定。

當(dāng)然，TTFields還有很多可研究之處，包括高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤等，在這些腫瘤中TTFields是不是也很有很好的治療作用，配合TTFields的基礎(chǔ)和臨床相結(jié)合的研究也應(yīng)該同步進(jìn)行。總體而言，TTFields按目前的證據(jù)級(jí)別，我們有理由相信TTFields可能會(huì)給GBM患者帶來福音！