今年2月，清華大學(xué)董晨教授課題組等在Nature雜志發(fā)表論文'Genome-wide Analysis Identifies NR4A1 as A Key Mediator of T Cell Dysfunction'，文中報(bào)道了轉(zhuǎn)錄因子NR4A1對(duì)于自身免疫疾病和腫瘤免疫起著關(guān)鍵負(fù)調(diào)控作用，為腫瘤免疫治療提供了可能的新靶點(diǎn)。

NR4A1的發(fā)現(xiàn)意味著什么？用于腫瘤免疫臨床治療需要解決哪些實(shí)際問題？免疫治療的下一個(gè)熱門在哪？

對(duì)于這一系列關(guān)鍵問題，MED24醫(yī)學(xué)傳媒專訪了董晨教授，他表示，解決NR4A1用于臨床的療效和安全問題的一個(gè)思路是：借助于基因編輯技術(shù)可能是一個(gè)最簡(jiǎn)便易行，也毒性稍小的方式。

/ NR4A1發(fā)現(xiàn)的意義 /

T細(xì)胞是人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要組成部分, 在感染過程中，對(duì)病菌侵入有殺傷作用。但另外一方面，T細(xì)胞也對(duì)自身的組織有免疫耐受，在慢性感染和腫瘤微環(huán)境中, 它們也會(huì)失能。因此，對(duì)于腫瘤免疫來說，調(diào)控T細(xì)胞功能的分子機(jī)制是關(guān)鍵，但具體分子機(jī)制卻并不為人所知。

包括董晨教授團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的研究人員，一直在尋找這種控制T細(xì)胞免疫耐受的閥門。幸運(yùn)的是，他們找到了這個(gè)分子——NR4A1。

在研究的過程中發(fā)現(xiàn)，NR4A1這個(gè)閥門也被腫瘤利用，來抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力，所以研究人員就做了相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這個(gè)分子對(duì)于腫瘤免疫是非常重要的，是一個(gè)負(fù)調(diào)控的分子。

NR4A1 表達(dá)水平與CD8 T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力呈負(fù)相關(guān)

/ NR4A1和PD-1之間的關(guān)系 /

PD-1存在于T細(xì)胞的胞膜上，腫瘤細(xì)胞通過PD-L1使得T細(xì)胞的活性降低。董教授研究的結(jié)果證明：PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表達(dá)提高，來減少T細(xì)胞的殺傷力。如果把PD-1的通路阻斷，NR4A1的表達(dá)也下降。

NR4A1表達(dá)受PD-1調(diào)節(jié)

但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，其他的分子可以調(diào)控NR4A1的表達(dá)，比如B7S1。這說明，要使T細(xì)胞的活性最大增強(qiáng)，可能不只是把PD-1阻斷，其他的通路也需要阻斷，或者直接把NR4A1基因的功能抑制。

/  NR4A1的發(fā)現(xiàn)如何應(yīng)用于臨床 /

NR4A1是一個(gè)核受體，對(duì)于核受體，傳統(tǒng)的辦法主要是通過小分子，但是核受體家族的基因有多個(gè)，所以小分子的顧慮在于，全身其他的細(xì)胞都會(huì)表達(dá)，可能會(huì)存在一些毒性問題。

由于細(xì)胞治療的興起，可以特異的在用于治療的細(xì)胞里，把這個(gè)基因通過基因編輯的方法敲除掉，這樣可能對(duì)人體的副作用比較小。

/  下一個(gè)熱門在哪 /

PD-1掀起了腫瘤治療的革命，那么下一個(gè)腫瘤免疫治療的熱門會(huì)在哪里？

對(duì)此，董教授認(rèn)為，目前PD-1的一個(gè)挑戰(zhàn)在于：它不能解決所有病人的問題，所以還需要通過一系列研究發(fā)現(xiàn)PD-1之外的分子，或者是哪些分子可以與PD-1聯(lián)用。

同時(shí)，還有提高免疫治療靶向性的問題。也就是說，只選擇性針對(duì)對(duì)腫瘤，而不針對(duì)自身的組織，把毒性副作用降低，特異地影響腫瘤的微環(huán)境，這些問題可能是下一個(gè)腫瘤免疫治療最終的途徑，是我們需要最終攻克的問題。