馬凡綜合征

馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性結(jié)締組織遺傳疾。以骨骼、眼及心血管3大系統(tǒng)的缺陷為主要特征。是最早由法國(guó)兒科醫(yī)生Marfan在1896年首先提出的一種間質(zhì)組織先天性缺陷。因累及骨骼使手指細(xì)長(zhǎng)，呈蜘蛛指（趾）樣，又稱蜘蛛指（趾）綜合征，之后又由其他醫(yī)生補(bǔ)充了眼與心臟改變以及家族史，形成了一個(gè)完整的綜合征。

病因和流行病學(xué)

大多數(shù)MFS患者有家族史，但同時(shí)又有15％～30％的患者是由于自身突變導(dǎo)致的，這種自發(fā)突變率大約是1/2萬(wàn)。MFS屬于常染色體顯性遺傳，大多數(shù)（＞90％）是由于編碼結(jié)締組織蛋白原纖維蛋白-1的基因（FBN1）突變所致。少數(shù)由于編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR） 的基因突變所致。在馬凡綜合征病人中，已發(fā)現(xiàn)600多個(gè)突變位點(diǎn)，廣泛分布在FNB1基因的整個(gè)區(qū)域，多數(shù)為錯(cuò)義突變和剪接位點(diǎn)突變，大部分基因突變導(dǎo)致蛋白功能喪失。原纖維蛋白-1是形成結(jié)締組織彈性纖維的基礎(chǔ)，彈性纖維遍布身體的各種組織系統(tǒng)，喪失這種原纖維蛋白提供的結(jié)構(gòu)支持會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈夾層甚至破裂以及全身中胚層組織廣泛發(fā)育不良而產(chǎn)生的多系統(tǒng)損害。 

據(jù)報(bào)道，MFS發(fā)病率為1/5000～1/3000。馬凡綜合征發(fā)病無(wú)性別傾向，其突變率亦無(wú)地域傾向。但性別會(huì)導(dǎo)致MFS的臨床表現(xiàn)存在一定的差異，如有回顧性觀察發(fā)現(xiàn)男性MFS升主動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)病率以及血管事件的危險(xiǎn)性比女性高出40％。

臨床表現(xiàn)

MFS患者可以出現(xiàn)以下幾個(gè)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。

1. 心血管系統(tǒng)：可以導(dǎo)致主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全和主動(dòng)脈夾層；也可能會(huì)有二尖瓣脫垂伴或不伴關(guān)閉不全。對(duì)于FBN1基因突變導(dǎo)致的MFS，升主動(dòng)脈擴(kuò)張患病率隨著患者年齡的增長(zhǎng)而增加。從30歲至60歲，患病率從53％上升至96％?；颊呖梢员憩F(xiàn)為氣促、胸痛、心悸、頭暈、暈厥或者咯血。查體表現(xiàn)為心界向左下擴(kuò)大，聽(tīng)診在二尖瓣區(qū)可以聞及收縮期雜音，在主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及舒張期為主的雙期雜音，可有周圍血管征以及心力衰竭的體征。

2. 骨骼表現(xiàn)：瘦高身材、手指和腳趾細(xì)長(zhǎng)、兩臂平伸的距離超過(guò)身高、脊柱側(cè)凸或后凸、漏斗胸或者雞胸、關(guān)節(jié)松弛、扁平足等。

3. 眼部異常：眼部病變占50％～70％，包括角膜扁平、眼球軸延長(zhǎng)、視網(wǎng)膜剝離、白內(nèi)障、晶狀體脫位或半脫位、虹膜震顫或輕度震顫、瞳孔移位、晶體混濁等。

4. 其他：硬脊膜膨出、萎縮紋、復(fù)發(fā)性疝或切口疝、高腭穹等。

輔助檢查

1. 心電圖：無(wú)特異性改變，可合并各種心律失常。

2. 胸部X線：可見(jiàn)左心室擴(kuò)大或心影呈對(duì)稱性增大，心臟呈主動(dòng)脈型外觀，升主動(dòng)脈增寬、主動(dòng)脈結(jié)增大、主動(dòng)脈弓突出，肺動(dòng)脈段相對(duì)凹陷，肺淤血。骨X線可見(jiàn)四肢長(zhǎng)骨均顯示細(xì)長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松，皮質(zhì)變薄，跖趾、掌指骨細(xì)長(zhǎng)形，脊柱側(cè)彎或后凸側(cè)彎，脊柱裂或者硬膜缺如。

3. 超聲心動(dòng)圖：可見(jiàn)主動(dòng)脈根部和（或）升主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣反流或者二尖瓣脫垂。

4. 眼部檢查：可發(fā)現(xiàn)晶狀體脫位。

5. CT和磁共振及心血管造影：部分患者可發(fā)現(xiàn)有左心室擴(kuò)大、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈瓣反流、升主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層以及腹主動(dòng)脈瘤等。

6. 基因檢測(cè)：檢測(cè)到FBN1或TGFBR1/2突變有助于診斷。

診斷及鑒別診斷

目前多采用2010年修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)。主要包括家族史、體征、影像學(xué)（超聲心動(dòng)圖）檢查、眼科檢查（裂隙燈檢查）和基因檢測(cè)。  

1. 無(wú)MFS家族史的患者，滿足以下任一情況，可診斷：

①主動(dòng)脈根部Z評(píng)分≥2或者主動(dòng)脈根部夾層，晶狀體異位，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關(guān)基因突變；

②主動(dòng)脈根部Z評(píng)分≥2或者主動(dòng)脈根部夾層，并且檢測(cè)到致病性FBN1基因突變；

③主動(dòng)脈根部Z評(píng)分≥2或者主動(dòng)脈根部夾層，系統(tǒng)評(píng)分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關(guān)基因突變；

④晶狀體異位伴主動(dòng)脈瘤，并且檢測(cè)到致病性FBN1基因突變。

2. 有MFS家族史的患者，滿足以下任一情況，可診斷：

①晶狀體異位；

②系統(tǒng)評(píng)分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關(guān)基因突變；

③主動(dòng)脈根部Z評(píng)分≥2（20歲以上）或≥3（20歲以下），或者主動(dòng)脈根部夾層，并排除Sphrintzen-Goldberg綜合征，Loeys-Dietz綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等類似疾病和相關(guān)基因突變。

3. 系統(tǒng)評(píng)分達(dá)到7分認(rèn)為有診斷參考價(jià)值：

評(píng)分點(diǎn)包括同時(shí)有拇指征和腕征3分（如果僅有一項(xiàng)則1分），雞胸2分，漏斗胸1分，足跟畸形2分（扁平足1分），氣胸史2分，硬脊膜膨出2分，髖臼內(nèi)陷2分，上部量/下部量減小、臂長(zhǎng)/身高增加且無(wú)脊柱側(cè)凸1分，脊柱側(cè)凸或胸腰段脊柱后凸1分，肘關(guān)節(jié)外展減小1分，面征[以下5項(xiàng)特征中至少3項(xiàng)：長(zhǎng)頭畸形（頭指數(shù)降低或頭部寬/長(zhǎng)比降低）、眼球下陷、瞼裂下斜、顴骨發(fā)育不良、頜后縮]1分，皮紋1分，近視大于300度1分，二尖瓣脫垂1分。

MFS需要與以下疾病進(jìn)行鑒別：家族性主動(dòng)脈瘤和夾層綜合征；先天性攣縮性蜘蛛指；二尖瓣脫垂綜合征；晶狀體脫位綜合征；Loeys-Dietz綜合征；Weill-Marchesani綜合征；Sphrintzen-Goldberg綜合征；Ehlers-Danlos綜合征；Stickler綜合征遺傳性關(guān)節(jié)眼病；先天性二葉瓣主動(dòng)脈瓣病變伴主動(dòng)脈病變；高胱氨酸尿癥；MASS表型（二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈根部直徑在正常上限，皮膚改變和脊柱側(cè)彎、胸廓畸形以及關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)）。

治療

MFS患者的死亡有95％源于心血管系統(tǒng)——主動(dòng)脈夾層、破裂和心衰。因此需要重點(diǎn)關(guān)注主動(dòng)脈病變。MFS的治療分為一般治療、藥物治療和外科治療。

1. 一般治療

①主動(dòng)脈監(jiān)測(cè)：MFS患者應(yīng)該在診斷及診斷6個(gè)月后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，以確定主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的直徑及其增大的速率，此后監(jiān)測(cè)的頻率根據(jù)主動(dòng)脈直徑和增長(zhǎng)的速率來(lái)決定。

②限制劇烈活動(dòng)：很多MFS患者可以參加低至中等強(qiáng)度（4～6個(gè)代謝當(dāng)量）的休閑運(yùn)動(dòng)，建議避免接觸性運(yùn)動(dòng)和過(guò)度鍛煉﹑尤其是避免需要進(jìn)行Valsalva動(dòng)作的等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)。 

2.藥物治療

①β受體拮抗劑：推薦MFS的成人和兒童使用β受體拮抗劑治療，以降低主動(dòng)脈擴(kuò)大的速度，除非存在禁忌證。

②血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：建議在β受體拮抗劑治療基礎(chǔ)上，根據(jù)耐受程度加用一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，以減緩MFS患者主動(dòng)脈根部擴(kuò)張速率。

3.外科治療

①2010年ACC/AHA/AATS指南推薦MFS患者在主動(dòng)脈直徑≥50mm時(shí)進(jìn)行擇期主動(dòng)脈根部置換術(shù)手術(shù)，以避免急性?shī)A層或破裂。直徑＜50mm時(shí)進(jìn)行手術(shù)修復(fù)的適應(yīng)證包括：快速增寬（＞5mm/年），有在直徑小于50mm時(shí)發(fā)生主動(dòng)脈夾層的家族史，或存在進(jìn)行性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。對(duì)于重度二尖瓣關(guān)閉不全，如伴有相關(guān)癥狀或伴有進(jìn)行性左心室擴(kuò)張或左心室收縮功能異常，推薦進(jìn)行二尖瓣修補(bǔ)或置換。

②此外，建議MFS患者每年進(jìn)行眼科評(píng)估，眼部治療包括矯正近視、對(duì)視網(wǎng)膜撕裂和脫落進(jìn)行光凝以及必要時(shí)手術(shù)摘除晶體?？赏ㄟ^(guò)支具治療脊柱側(cè)凸，但當(dāng)彎曲超過(guò)40°時(shí)需要考慮手術(shù)矯正。對(duì)于嚴(yán)重的胸畸形、復(fù)發(fā)性氣胸以及關(guān)節(jié)松弛導(dǎo)致的關(guān)節(jié)病可能也需要手術(shù)。

診療流程

基因檢測(cè)案例分享

臨床信息：患者，女性，4歲，晶狀體脫位待查；馬凡綜合征待查

檢測(cè)內(nèi)容：全外顯子組測(cè)序

本全外顯子組基因檢測(cè)針對(duì)人類基因組的外顯子組的全部區(qū)域，覆蓋20000多個(gè)基因，涵蓋85%以上的人類遺傳性疾病。檢測(cè)范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型。

檢出1個(gè)匹配受檢者臨床表型的致病性的基因變異：

FBN1基因c.T202C:p.C68R雜合變異

變異基因解讀：

注：“.”：無(wú)提示；蛋白預(yù)測(cè)軟件結(jié)果：“D”：可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。

1. FBN1基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡(jiǎn)介

FBN1基因編碼纖維蛋白，是細(xì)胞外微纖維的主要組成成分，在整個(gè)身體的彈性和非彈性結(jié)締組織中廣泛分布，如主動(dòng)脈、晶體懸韌帶及骨膜。匹配受檢者臨床表現(xiàn)，OMIM收錄該基因變異關(guān)聯(lián)疾病表型為：

注：“AD”：常染色體顯性遺傳；

信息參見(jiàn)：

https://www./entry/134797

2. 變異位點(diǎn)解析

①本樣本中檢出FBN1基因c.T202C:p.C68R雜合變異。目前未被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。文獻(xiàn)已報(bào)道上述同一位置不同氨基酸改變的變異：Jin C, et al(2007)在晶狀體脫位與馬凡體征（ectopia lentis and marfanoid habitus）患者c.203G>T:p.C68F變異，該患者除晶狀體脫位外，還表現(xiàn)為近視、雞胸、蜘蛛腳樣指（趾）和牙齒擁擠，但其超聲心動(dòng)圖未顯示主動(dòng)脈擴(kuò)張或夾層[5]。Comeglio P, et al(2007)在晶狀體脫位患者中檢出c.203G>C:p.C68S變異，該患者臨床表現(xiàn)主要累及眼部，輕微累及骨骼和皮膚系統(tǒng)[6]。

②該變異位于熱點(diǎn)突變區(qū)、在多個(gè)人群數(shù)據(jù)庫(kù)中未發(fā)現(xiàn)或頻率極低、多種軟件預(yù)測(cè)其對(duì)蛋白功能有害、有文獻(xiàn)報(bào)道在晶狀體脫位患者中檢出導(dǎo)致同一位置不同氨基酸改變的變異[4，5],家系一代測(cè)序結(jié)果（見(jiàn)附錄）提示為新發(fā)突變，綜上，根據(jù)ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，上述變異注釋為致病性的變異。

4. 一代驗(yàn)證：

變異位點(diǎn)一代測(cè)序驗(yàn)證：

受檢者：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為雜合變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)

受檢者父親：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為野生型，無(wú)變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)

受檢者母親：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為野生型，無(wú)變異(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)

參考信息：

[1] Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet, 2005, 366（9501):1965-1976.

[2] Détaint D, Faivre L, Collod-Beroud G, et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation. Eur Heart J, 2010, 31:2223-2229．

[3] Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation, 2010, 121(13):e266-369.

[4] Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet, 2010, 47(7):476-485.

[5] Jin C, et al.Novel FBN1 mutations associated with predominant ectopia lentis and marfanoid habitus in Chinese patients. Mol Vis. 2007 Jul 24;13:1280-4.

[6] Comeglio P, et al.The importance of mutation detection in Marfan syndrome and Marfan-related disorders: report of 193 FBN1 mutations.Hum Mutat. 2007 Sep;28(9):928.