• 樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗治療多種實(shí)體瘤，疾病控制率100%

早在2016年的ESMO年會(huì)公布了E7080聯(lián)合PD-1抗體的臨床數(shù)據(jù)，招募13名晚期腫瘤患者，包括2名非小肺癌、8名腎癌、2名子宮內(nèi)膜癌和1名惡性黑色素瘤；

該試驗(yàn)納入18歲以上經(jīng)組織/細(xì)胞病理學(xué)確診的多種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，包括非小細(xì)胞肺癌，子宮內(nèi)膜癌，腎細(xì)胞癌，黑色素瘤，所有患者均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)或者現(xiàn)階段缺乏治療手段；

具體的聯(lián)合方案：E7080的劑量是20mg和24mg兩種，Keytruda是200mg三周一次。  結(jié)果：13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%；6位患者腫瘤沒(méi)有長(zhǎng)大，疾病控制率100%。  副作用：常見(jiàn)的副作用包括肝損傷、疲勞、高血壓、關(guān)節(jié)痛和食欲減退等。24mg的劑量有點(diǎn)高，20mg還可以接受。

樂(lè)伐替尼給藥方式分為兩個(gè)劑量等級(jí)，24mg/d（DL1）和20mg/d（DL2）。

主要研究終點(diǎn)為最大耐受劑量（MTD），次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）以及安全性和耐受性。腫瘤評(píng)估在治療期間每6周一次，直到第24周，之后9周一次。

2016年4月份公布的初期數(shù)據(jù)顯示，13名患者中（NSCLC: n=2, RCC: n=8, 子宮內(nèi)膜癌：n=2，黑色素瘤：n=1）（DL1: n=3；DL2: n=10），DL2組沒(méi)有出現(xiàn)劑量限制毒性（DLTs），被確認(rèn)MTD。至數(shù)據(jù)截止，總共7名患者臨床獲益PR（54%），其中3名患者在DL1組（100%），4名患者在DL2組（40%），剩余6名患者SD（46%），疾病控制率100%！數(shù)據(jù)如下圖所示。

• 樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗治療不可切除肝細(xì)胞癌，療效出眾

2018年ASCO重磅報(bào)道了7080聯(lián)合Pembrolizumab治療不可切除肝癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在開(kāi)放標(biāo)簽，多中心，Ib期研究中，納入了uHCC BCLC分期B或C期，Child-Pugh A，ECOG PS 0-1分，至少擁有一個(gè)可測(cè)量病灶的受試者30例。

主要研究終點(diǎn)為安全性，次要研究終點(diǎn)為ORR，PFS等指標(biāo)。6名無(wú)法接受其他治療的患者進(jìn)入劑量爬坡組，進(jìn)行DLT評(píng)估，后續(xù)24名沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)治療的患者進(jìn)入劑量擴(kuò)增組，樂(lè)伐替尼8mg（體重小于60kg）或12mg（體重大于等于60kg），每日一次，pembrolizumab 200mg注射，在為期21天給藥周期的第1天給藥（三周一次）。

數(shù)據(jù)顯示，安全性方面，出現(xiàn)頻次大于等于10%的治療相關(guān)任何等級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓（n=16，53.3%），腹瀉（n=13，43.3%）和乏力（n=12，40%），大于等于3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高血壓（n=5，16.7%），天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n=5，16.7%）以及白血球減少癥（n=4，13.3%）。

療效方面，疾病控制率為100%，其中劑量擴(kuò)增組1名患者臨床獲益CR，劑量爬坡和劑量擴(kuò)增兩組共10名患者臨床獲益PR，數(shù)據(jù)如下圖所示。

在不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）中，7080+pembrolizumab具備了良好的耐受性，很好的抗腫瘤活性；安全性同樣優(yōu)越，因?yàn)樗幬锒拘钥梢酝ㄟ^(guò)減少、中斷劑量或者進(jìn)行支持治療進(jìn)行控制，并且試驗(yàn)期間沒(méi)有意外安全事件發(fā)生。鑒于試驗(yàn)前期鼓舞人心的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)在擴(kuò)展試驗(yàn)中修改了年齡上限，提到94歲！

• 機(jī)理闡釋

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體-1：是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白。在腫瘤的微環(huán)境中，會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)其配體PD-L1或者PD-L2。

癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)摧毀的一種方法，就是通過(guò)配體聯(lián)接到T細(xì)胞的PD-1蛋白上，當(dāng)配體與PD-1聯(lián)接以后，T細(xì)胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號(hào)，這個(gè)機(jī)理我們稱之為免疫逃逸，如下圖所示。

而PD-1抗體藥物的設(shè)計(jì)思路就是給予腫瘤患者針對(duì)PD-1的一種抗體蛋白質(zhì)，使兩種蛋白質(zhì)不會(huì)聯(lián)接，T細(xì)胞的功能也不會(huì)關(guān)停。一句話概括：PD-1藥物通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目的。而免疫逃逸與VEGF/VEGFR所介導(dǎo)的信號(hào)通路息息相關(guān)。

首先腫瘤生長(zhǎng)需要新生血管供給營(yíng)養(yǎng)和氧氣，VEGF(vascular endothelial growth factor)可以刺激新血管生成，但腫瘤新生血管往往是異常的、扭曲的，使得免疫活性細(xì)胞無(wú)法到達(dá)腫瘤部位。

第二，血管生成通常與VEGF相關(guān)，VEGF通過(guò)激活VEGFR2誘導(dǎo)免疫抑制的微環(huán)境，產(chǎn)生很多免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSC)、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）等免疫抑制相關(guān)細(xì)胞，使得免疫動(dòng)態(tài)平衡向免疫抑制微環(huán)境的方向發(fā)展，幫助腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

第三，腫瘤缺氧后，VEGF高表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生。

樂(lè)伐替尼（lenvatinib），多激酶的抑制劑，能夠強(qiáng)效抑制包括VEGFR 1 – 3，F(xiàn)GFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻斷下游信號(hào)通路，抑制包括腫瘤微血管新生等多種抗腫瘤侵襲的能力，如下圖。

因此，樂(lè)伐替尼在聯(lián)合免疫治療的過(guò)程中，作為酪氨酸激酶RTK抑制劑，可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3。由于VEGF/VEGFR的結(jié)合被抑制，所產(chǎn)生的免疫協(xié)調(diào)，使得PD-1抗體藥物所帶來(lái)的免疫應(yīng)答以最恰當(dāng)?shù)男问骄S持在最適當(dāng)?shù)乃健?br>

• 樂(lè)伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期腎細(xì)胞癌

E7080用于治療晚期腎細(xì)胞癌的獲批是基于E7080、依維莫司聯(lián)合用藥的臨床2期試驗(yàn)結(jié)果（205研究），相比依維莫司單一用藥，E7080、依維莫司聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），提高患者客觀應(yīng)答率和總生存率（OS）。205研究結(jié)果顯示，E7080、依維莫司聯(lián)合用藥組(n = 51)患者中位PFS為14.6個(gè)月，依維莫司單一用藥組(n = 50)患者中位PFS為5.5個(gè)月；提高了近3倍。風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.37。相比單一用藥組，聯(lián)合用藥組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低63%。聯(lián)合用藥組客觀應(yīng)答率為37% ，單一用藥組為6%。聯(lián)合用藥組患者OS為25.5 個(gè)月 ，單一用藥組為15.4個(gè)月，(HR 0.67)。 

E7080聯(lián)合依維莫司是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)成功治療晚期腎細(xì)胞癌的聯(lián)合用藥方案，可同時(shí)抑制酪氨酸激酶和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白。  推薦劑量（RCC）：18毫克樂(lè)伐替尼 加5毫克依維莫司，口服，每日一次。如果患者有嚴(yán)重的腎或肝損害，建議適當(dāng)調(diào)整劑量，一般情況前者調(diào)為14mg,后者為10mg，每天一次。 

副作用：  聯(lián)合用藥組副作用顯著高于單一用藥組，聯(lián)合用藥組因不良反應(yīng)藥物減量或停藥的患者占89%，單一用藥組占54%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：腹瀉，乏力，關(guān)節(jié)痛/肌痛，食欲不振，嘔吐，惡心，口腔炎/口腔炎癥，高血壓，外周性水腫，咳嗽，腹痛，呼吸困難，皮疹，體重減輕，出血性事件和蛋白尿。

• 樂(lè)伐替尼聯(lián)合來(lái)那度胺治療晚期肝癌

來(lái)那度胺又稱雷利度胺，活在病友傳說(shuō)中的傳說(shuō)藥物，該藥具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤新生血管的作用，配合樂(lè)伐替尼，有協(xié)同作用。

目前，已經(jīng)明確的來(lái)那度胺的抗癌作用主要有三個(gè)方面，分別是抑制腫瘤滋養(yǎng)血管的形成、刺激T淋巴細(xì)胞的活化和直接的抗腫瘤作用。

距離現(xiàn)在最近的數(shù)據(jù)是2017年10月發(fā)表的一項(xiàng)臺(tái)灣學(xué)者的臨床研究。

在這個(gè)研究中，研究者觀察了55位晚期肝癌患者的來(lái)那度胺使用療效，這些患者之前都接受過(guò)索拉非尼的治療，并且出現(xiàn)了疾病的進(jìn)展，來(lái)那度胺單藥（使用方法同前）作為二線治療藥物。

這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，所有肝癌患者中，有13%的患者使用來(lái)那度胺后腫瘤出現(xiàn)縮小，另有40%的患者腫瘤不再增大。

如果短期內(nèi)（服藥4周內(nèi)）甲胎蛋白明顯下降（下降幅度超過(guò)服藥前的20%），那么預(yù)示著服用來(lái)那度胺很可能有效。此外，如果患者B淋巴細(xì)胞數(shù)目較高（抽血檢查淋巴細(xì)胞亞群可以獲得此項(xiàng)指標(biāo)），同樣預(yù)示來(lái)那度胺可能有效。

樂(lè)伐替尼聯(lián)合來(lái)那度胺，樂(lè)伐替尼的用量保持，來(lái)那度胺從15mg每天一次開(kāi)始，如果能耐受就加量到20mg每天;如果還能耐受就加量到25mg每天;如果不能耐受就減量到10mg每天。

• 樂(lè)伐替尼聯(lián)合184卡博替尼治療肝癌與膽管癌

E7080聯(lián)合184，其中的「184」就是卡博替尼。XL184，江湖簡(jiǎn)稱184，大名：卡博替尼，是一個(gè)多靶點(diǎn)（MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT），目前主要用于晚期腎癌和甲狀腺髓樣癌，在肝癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌也有相關(guān)的數(shù)據(jù)。

184作用的主要點(diǎn)位是VEGFR2，而這個(gè)靶點(diǎn)是抑制肝癌的主要位點(diǎn)，7080等聯(lián)合184可以起到對(duì)重要點(diǎn)位加量增效作用。

坊間也有為了避免樂(lè)伐替尼耐藥，定期交替使用卡博替尼184。在此小編僅為大家提供參考。