【中文名】：恩西地平

【商品名】Idhifa

【化學(xué)名】Enasidenib

【生產(chǎn)藥企】Celgene美國(guó)

【劑型】50mg 或 100mg* 30片/瓶

【批準(zhǔn)日期】2017年8月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Celgene的Idhifa (Enasidenib，恩西地平) 上市，成為第一個(gè)針對(duì)腫瘤代謝的抗癌藥物。主要用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。

【靶點(diǎn)】是一種異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)抑制劑。

【適應(yīng)癥】主要用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病(AML)。

【劑量和給藥方法】

100 mg口服每天1次直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。

【禁忌證】無(wú)。

警告和注意事項(xiàng)

胚胎-胎兒毒性：IDHIFA可能致胎兒危害當(dāng)給予一位妊娠婦女。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。(5.2，8.1，8.3).

不良反應(yīng)

最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)包括惡心，嘔吐，腹瀉，升高的膽紅素，和食欲減低(6.1).

報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Celgene Corporation電話(huà)1-888-423-5436或FDA電話(huà)1-800-FDA-1088或www./medwatch.

在特殊人群中使用

哺乳：建議婦女不要哺乳喂養(yǎng)。(8.2).

完整處方資料

1 適應(yīng)證和用途

1.1 急性髓性白血病

IDHIFA是適用為當(dāng)被一種FDA-批準(zhǔn)的測(cè)試檢測(cè)到有一個(gè)異檸檬酸脫氫酶-2(IDH2)突變有復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病(AML)成年患者的治療。

2 劑量和給藥方法

2.1 患者選擇

為AML用IDHIF的治療選擇患者根據(jù)在血或骨髓中IDH2突變的存在[見(jiàn)適應(yīng)證和用途(1.1)和臨床研究(14.1)]。在 http://www./CompanionDiagnostics. 可得為到在AML中IDH2突變的檢測(cè)的FDA-批準(zhǔn)的測(cè)試的資料

2.2 推薦劑量

IDHIFA的推薦開(kāi)始劑量為100 mg口服每天1次有或無(wú)食物直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。對(duì)無(wú)疾病進(jìn)展或不可接受毒性患者，治療共最小6個(gè)月允許對(duì)臨床反應(yīng)時(shí)間。

不要分裂或壓碎IDHIFA片。給予IDHIFA片口服每天約相同時(shí)間。如一劑IDHIFA至正常時(shí)間表被嘔吐，缺失，或不能在尋常時(shí)間服用，盡可能在相同天馬上給予劑量，和返回下一天正常時(shí)間表。

2.3 對(duì)毒性監(jiān)視和劑量修飾

IDHIFA的開(kāi)始前評(píng)估血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血液化學(xué)對(duì)白細(xì)胞增多和腫瘤溶解綜合證 和監(jiān)視在一個(gè)最小每2周共至少治療期間至少頭3個(gè)月。及時(shí)處理任何異常[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。

對(duì)毒性中斷給藥或減低劑量。對(duì)劑量修飾指導(dǎo)見(jiàn)表1。

3 劑型和規(guī)格

IDHIFA可得到以下片強(qiáng)度：

● 50-mg片：淡黃色至黃色橢圓形薄膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和另一側(cè)上“50”。

● 100-mg片：談黃色至黃色膠囊形膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和另一側(cè)上“100”。

4 禁忌證

無(wú)。

5 警告和注意事項(xiàng)

5.1 分化綜合癥

在臨床試驗(yàn)中，14%用IDHIFA治療患者經(jīng)受分化綜合證，它可能是危及生命或致命性如不治療。分化綜合證是伴隨骨髓細(xì)胞迅速增殖和分化。而對(duì)分化綜合證沒(méi)有診斷測(cè)試，用IDHIFA治療患者中癥狀包括急性呼吸道窘迫群代表為呼吸困難和/或缺氧(68%)和需要補(bǔ)充氧(76%)；肺浸潤(rùn)(73%)和肺積液(45%)；腎受損(70%)；發(fā)熱(36%)；淋巴結(jié)病變(33%)；骨痛(27%)；周?chē)[有迅速體重增量(21%)；和心包積液(18%)。肝，腎，和多器官功能不全也曽被觀察到。分化綜合證曽被觀察到有和無(wú)同時(shí)的白細(xì)胞增多，和早為DHIFA開(kāi)始后10天和在至5個(gè)月后。

如懷疑分化綜合證，開(kāi)始口服或靜脈皮質(zhì)激素(如，地塞米松[dexamethasone]10 mg每12小時(shí))和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)視直至改善。僅在癥狀解決后滴定減低皮質(zhì)激素。隨過(guò)早終止皮質(zhì)激素治療可能復(fù)發(fā)分化綜合證癥狀。如嚴(yán)重肺癥狀需要插管或呼吸機(jī)支持，和/或皮質(zhì)激素的開(kāi)始后腎功能不全持續(xù)共超過(guò)48小時(shí)，中斷IDHIFA直至體征和癥狀是不再?lài)?yán)重[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。推薦住院為密切觀察和監(jiān)視有肺和/或腎表現(xiàn)的患者。

5.2 胚胎-胎兒毒性

根據(jù)動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，IDHIFA可致胚胎-胎兒危害當(dāng)給予至一位妊娠婦女。在動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，enasidenib致胚胎-胎兒毒性開(kāi)始在0.1倍穩(wěn)態(tài)臨床暴露根據(jù)濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)在推薦人劑量。忠告生殖潛能女性用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個(gè)月使用有效避孕。忠告有生殖潛能女性伴侶男性使用有效避孕用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個(gè)月使用有效避孕。妊娠婦女，患者成為妊娠當(dāng)接受IDHIFA，或有妊娠女性伴侶男性應(yīng)被忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反應(yīng)

在說(shuō)明書(shū)中任何處描述以下嚴(yán)重的不良反應(yīng)：

● 分化綜合證[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

單劑量-藥物IDHIFA的安全性評(píng)價(jià)是根據(jù)214例患者有復(fù)發(fā)或難治性AML患者被至接受100 mg每天[見(jiàn)臨床研究(14.1)]。對(duì)IDHIFA暴露中位時(shí)間為4.3個(gè)月(范圍0.3至23.6)。觀察到用IDHIFA 30-天和60-天死亡率分別為4.2%(9/214)和11.7%(25/214)。

任何級(jí)別的最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)為惡心，嘔吐，腹瀉，升高的膽紅素和食欲減低。

在77.1%的患者被報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)。最頻數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(≥2%)為白細(xì)胞增多(10%)，腹瀉(6%)，惡心(5%)，嘔吐(3%)，食欲減低(3%)，腫瘤溶解綜合證(5%)，和分化綜合證(8%)。分化綜合證事件特征為嚴(yán)重的包括發(fā)熱，急性腎衰竭，缺氧，呼吸衰竭，和多器官衰竭。

總之，92/214患者(43%)需要一個(gè)劑量中斷由于一個(gè)不良反應(yīng)；最常見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量中斷為分化綜合證(4%)和白細(xì)胞增多(3%)。10/214患者(5%)需要?jiǎng)┝繙p低由于一個(gè)不良反應(yīng)；無(wú)不良反應(yīng)需要?jiǎng)┝繙p低在多于2患者。36/214患者(17%)永久地終止IDHIFA由于一個(gè)不良反應(yīng)；永久終止為白細(xì)胞增多(1%)。

表2中顯示試驗(yàn)中報(bào)道的不良反應(yīng)。

其他臨床上顯著不良反應(yīng)發(fā)生在≤10的患者包括：

呼吸，胸，和縱隔疾患：肺水腫，急性呼吸道窘迫群綜合證。

在表3中顯示在在有復(fù)發(fā)或難治性AML患者觀察到選定的基線(xiàn)后實(shí)驗(yàn)室數(shù)值中變化。 

升高的膽紅素

IDHIFA通過(guò)UGT1A1的抑制作用可能干擾膽紅素代謝[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。37%患者(80/214)膽紅素升高≥2 x ULN至少一次。那些經(jīng)歷總膽紅素升高 ≥2 x ULN患者中，35%有升高在治療的頭一個(gè)月內(nèi)，和89%沒(méi)有同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶的升高或其他不良事件與肝疾患相關(guān)。無(wú)患者需要為高膽紅素血癥劑量減低；治療被中斷在3.7%患者，共一個(gè)中位數(shù)6天。三例患者(1.4%) 永久終止IDHIFA由于高膽紅素血癥。

非感染性白細(xì)胞增多

IDHIFA可能誘導(dǎo)骨髓增殖導(dǎo)致一個(gè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速增加。

腫瘤溶解綜合癥

IDHIFA可能誘導(dǎo)骨髓增殖導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞中一個(gè)迅速減低它可能具有對(duì)腫瘤溶解綜合癥一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

根據(jù)動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，IDHIFA可能致胎兒危害當(dāng)給予至一位妊娠婦女。對(duì)IDHIFA在妊娠婦女使用沒(méi)有可得到數(shù)據(jù)告知一個(gè)重大出生缺陷和流產(chǎn)的藥物關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，enasidenib的口服給予至妊娠大鼠和兔器官形成期間被伴隨胚胎-胎兒死亡率和改變對(duì)生長(zhǎng)開(kāi)始在0.1倍穩(wěn)態(tài)臨床暴露根據(jù)在推薦人劑量時(shí)AUC (見(jiàn)數(shù)據(jù))。如該藥在妊娠期間使用，或如患者當(dāng)服用該藥時(shí)成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。

在妊娠發(fā)生不良結(jié)局不管母親的健康或藥物的使用。不知道對(duì)適應(yīng)證人群重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)一般人群中，重大出生缺陷和在臨床上認(rèn)可妊娠中流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2%-4%和15%-20%。

數(shù)據(jù)

動(dòng)物數(shù)據(jù)

器官形成期間(妊娠天6-17) 每天2次給予Enasidenib至妊娠大鼠在一個(gè)劑量30 mg/kg是伴隨母體毒性和不良胚胎-胎兒包括植入后丟失，再吸收，減低活胎兒，較低胎兒出生體重，和骨骼變異。這些效應(yīng)發(fā)生在大鼠在推薦人每天劑量100 mg/day時(shí)臨床暴露約1.6倍。

在器官形成期間(妊娠天7-19)被治療妊娠兔中，enasidenib是母體地毒性在劑量等于5 mg/kg/day或較高(暴露約0.1至0.6倍在推薦每天劑量穩(wěn)態(tài)臨床暴露)和致自發(fā)性流產(chǎn)在5 mg/kg/day(暴露約0.1倍在推薦每天劑量時(shí)穩(wěn)態(tài)臨床暴露)。

8.2 哺乳

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

沒(méi)有關(guān)于enasidenib或它的代謝物在人乳汁中的存在，對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒影響，或?qū)θ橹a(chǎn)品生產(chǎn)影響的數(shù)據(jù)。因?yàn)樵S多藥物是排泄在人乳汁中和因?yàn)閷?duì)在哺乳喂養(yǎng)嬰兒不良反應(yīng)潛能，用IDHIFA治療期間和末次劑量后共至少1個(gè)月建議婦女不要哺乳喂養(yǎng)。

8.3 生殖潛能的女性和男性

妊娠測(cè)試

根據(jù)動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，當(dāng)給予至一位妊娠婦女IDHIFA可能致胎兒危害[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1)]。

對(duì)生殖潛能的女性用IDHIFA治療開(kāi)始前得到一個(gè)妊娠測(cè)試。

避孕

女性

建議生殖潛能女性當(dāng)接受IDHIFA避免成為妊娠。建議生殖潛能女性用IDHIFA治療期間和末次劑量后共至少1個(gè)月使用有效避孕。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合激素避孕藥的濃度。在此時(shí)不知道這個(gè)潛在藥物相互作用的臨床意義。

男性

建議有生殖潛能女性伴侶的男性用IDHIFA治療期間和IDHIFA的末次劑量后共至少1個(gè)月使用有效避孕。

不孕不育

根據(jù)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，IDHIFA可能在生殖潛能女性和男性中損害生育力。不知道對(duì)生育力的這些效應(yīng)是否是可逆的[見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13.1)]。

8.4 兒童使用

尚未確定在兒童患者安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在臨床研究中無(wú)需對(duì)IDHIFA根據(jù)年齡劑量調(diào)整，214患者中61%為年齡65歲或以上，而24% 為老于75歲。未觀察到患者年齡65歲或以上和較年輕患者間在有效性或安全性中總體差別。

11 一般描述

IDHIFA(enasidenib)是一種異檸檬酸脫氫酶-2(IDH2)酶的抑制劑。Enasidenib是可得到作為甲磺酸鹽有化學(xué)名：2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol methanesulfonate.

或2-Propanol，2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)-4pyridinyl]amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-，methanesulfonate(1:1)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為:

經(jīng)驗(yàn)式為C19H17F6N7O · CH3SO3H(C20H21F6N7O4S)，和分子量為569.48 g/mol。Enasidenib 是實(shí)際上不溶于水性溶液(溶解度 ≤74 μg/mL)跨越生理學(xué)pH范圍(pH 1.2和7.4)。

IDHIFA(enasidenib)可得到為一個(gè)50-mg片(等同于60 mg enasidenib甲磺酸鹽)和一個(gè)100-mg片(等同于120 mg enasidenib甲磺酸鹽)為口服給藥。每片含無(wú)活性成分膠體二氧化硅，羥丙基纖維素，醋酸琥珀羥丙甲纖維素，氧化鐵黃，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇，硫酸月桂酸鈉，羧甲淀粉鈉，滑石，和二氧化鈦。

12 臨床藥理學(xué)

12.1 作用機(jī)制

Enasidenib是一種異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)酶的小分子抑制劑。Enasidenib靶向突變體IDH2 變異體R140Q，R172S，和R172K在體外比野生型酶在濃度較低約40-倍。突變體IDH2酶被enasidenib的抑制作用導(dǎo)致減低2-羥戊二酸[2-hydroxyglutarate(2-HG)]水平和誘導(dǎo)骨髓分化在體外和在體內(nèi)在IDH2突變AML的小鼠移植物模型，在來(lái)自患者有突變的IDH2AML血樣品中，enasidenib減低2-HG水平，減低母細(xì)胞計(jì)數(shù)[blast counts]和增加成熟骨髓細(xì)胞百分率。

12.2 藥效動(dòng)力學(xué)

心臟電生理學(xué)

在一項(xiàng)開(kāi)放研究在患者有一個(gè)IDH2突變有晚期血液學(xué)惡性病評(píng)價(jià)用enasidenib對(duì)QTc延長(zhǎng)潛能。對(duì)一個(gè)單次劑量30 mg至650 mg和多次劑量100 mg每天在空腹?fàn)顟B(tài)根據(jù)QTc數(shù)據(jù)，用enasidenib治療后未觀察到巨大均數(shù)變化在QTc間期(>20 ms)。

12.3 藥代動(dòng)力學(xué)

一個(gè)單次劑量100 mg后血漿峰濃度(Cmax) 為1.3 μg/mL[%變異系數(shù)(CV%) 56.4]，和13 μg/mL(CV% 46.3)在穩(wěn)態(tài)對(duì)100 mg每天。Enasidenib的濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)增加在一個(gè)大約劑量正比例方式從50 mg(0.5倍被批準(zhǔn)的推薦劑量)至450 mg(4.5倍被批準(zhǔn)的推薦劑量)每天給藥。穩(wěn)態(tài)血漿水平被達(dá)到在29天內(nèi)每天1次給藥。積蓄是約10-倍當(dāng)每天1次給藥。

吸收

100 mg口服劑量的enasidenib后絕對(duì)生物利用度為約57%。一個(gè)口服單劑量后至Cmax(Tmax)中位時(shí)間為4小時(shí)。

分布

Enasidenib的均數(shù)分布容積(Vd)為55.8 L(CV% 29)。在體外Enasidenib的人血漿蛋白結(jié)合為98.5%和它的代謝物AGI-16903為96.6%。

Enasidenib不是對(duì)P-糖蛋白或BCRP的一個(gè)底物，而AGI-16903為P糖蛋白和BCRP兩者的底物。Enasidenib和AGI-16903不是MRP2，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，和OCT2的底物.

消除

Enasidenib有一個(gè)末端半衰期137小時(shí)(CV% 41)和一個(gè)均數(shù)總機(jī)體清除率(CL/F)0.74 L/hour(CV% 71)。

代謝

Enasidenib占在循環(huán)和AGI-16903放射性為89%，N-去烷基代謝物，代表10%的循環(huán)放射性。

在體外研究提示enasidenib的代謝是通過(guò)多個(gè)CYP酶介導(dǎo)(如，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4)，個(gè)通過(guò)多個(gè)UGTs(如，UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A9，UGT2B7，和UGT2B15)。代謝物AGI-16903的進(jìn)一步代謝也是通過(guò)多個(gè)酶介導(dǎo)(如，CYP1A2，CYP2C19，CYP3A4，UGT1A1，UGT1A3，和UGT1A9)。

排泄

89%的enasidenib在糞中被消除和11%在尿中。未變化enasidenib的排泄占在糞中放射標(biāo)記藥物34%和在尿中0.4%。

特殊人群

對(duì)以下協(xié)變量：年齡(19歲至100歲)，種族(白種人，黑種人，或亞裔)，輕度肝受損[定義為總膽紅素≤ 正常上限(ULN)和天門(mén)冬轉(zhuǎn)氨酶(AST) >ULN或總tot膽紅素1至1.5倍ULN和任何AST]，腎受損(定義為肌酐清除率≥30 mL/min按Cockcroft-Gault公式)，性別，體重(39 kg至136 kg)，和體表面積未觀察到對(duì)enasidenib的藥代動(dòng)力學(xué)臨床意義的影響。

藥物相互作用研究

在體外研究提示enasidenib抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4，和UGT1A1的活性。Enasidenib抑制P-gp，BCRP，OAT1，OATP1B1，OATP1B3，和OCT2，但不抑制MRP2或OAT3。Enasidenib誘導(dǎo)CYP2B6和CYP3A4。

在體外研究提示代謝物AGI-16903抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的活性。AGI-16903抑制BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1，和OCT2，但不抑制P-gp，MRP2，或OATP1B3。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合的激素避孕藥的濃度。在此時(shí)不知道這個(gè)潛在的藥物相互作用的臨床上意義。

13 非臨床毒理學(xué)

13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

未曽用enasidenib進(jìn)行致癌性研究。

Enasidenib不是致突變性在一個(gè)在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)。Enasidenib不是至畸變性在一項(xiàng)在體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，或在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)。

尚未用enasidenib在動(dòng)物中進(jìn)行生育力研究。在重復(fù)給藥毒性研究用每天兩次口服給予enasidenib在大鼠直至90-天時(shí)間，在雄性和雌性生殖器官被報(bào)道的變化包括曲細(xì)精管腿型性變性，精子減低，精囊和前列腺的萎縮，黃體減小和卵巢中無(wú)力濾泡增加，和子宮中萎縮。

14 臨床研究

14.1 急性髓性白血病

在一項(xiàng)開(kāi)放，單臂，多中心，兩-隊(duì)列臨床試驗(yàn)(研究AG221-C-001，NCT01915498)的199例成年患者有復(fù)發(fā)或難治性AML和一個(gè)IDH2突變，患者被賦予接受100 mg每天給藥被評(píng)價(jià)Idhifa的療效。隊(duì)列1包括101患者和隊(duì)列2包括98患者。 IDH2突變被當(dāng)?shù)匾粋€(gè)診斷測(cè)試和被Abbott RealTime? IDH2分析回顧地確證，或被Abbott RealTime? IDH2分析預(yù)期地鑒定，它是FDA-批準(zhǔn)的測(cè)試為選擇有AML患者為用IDHIFA治療。IDHIFA是被口服地給予在開(kāi)始給藥予100 mg每天直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。允許減低劑量處理不良事件。

在表4中顯示基線(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征。在兩個(gè)研究隊(duì)列基線(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征為相似。

在完全緩解(CR)/完全緩解率有部分血液學(xué)恢復(fù)(CRh)，CR/CRh的時(shí)間，和從輸注依賴(lài)性至輸注獨(dú)立無(wú)關(guān)的轉(zhuǎn)換率的基礎(chǔ)上確定療效。表5顯示療效結(jié)果和兩隊(duì)列是相似。中位隨訪(fǎng)為6.6月(范圍，0.4至27.7月)。觀察到有或R140或R172突變患者中相似的CR/CRh率。

對(duì)實(shí)現(xiàn)一個(gè)CR/CRh患者，至首次反應(yīng)中位時(shí)間為1.9月(范圍，0.5至7.5月)和至CR/CRh最佳反應(yīng)中位時(shí)間為3.7月(范圍，0.6至11.2月)。46例患者實(shí)現(xiàn)CR/CRh的最佳反應(yīng)中，39(85%) 在開(kāi)始IDHIFA的6月內(nèi)實(shí)現(xiàn)。.

在157例患者是在基線(xiàn)時(shí)依賴(lài)于紅細(xì)胞(RBC) 和/或血小板輸注中，53(34%)任何56-天基線(xiàn)后階段期間成為不依賴(lài)RBC和血小板輸注。在42例患者在基線(xiàn)時(shí)不依賴(lài)于RBC和血小板兩者的輸注，在基線(xiàn)后任何56-天基線(xiàn)后階段期間32(76%)仍保持不依賴(lài)于輸注。

16 如何供應(yīng)/貯存和處置

16.1 如何供應(yīng)

50-mg片：淡黃色至黃色橢圓形薄膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和在其他側(cè)“50”。

●30-片50-mg片與一個(gè)干燥劑罐瓶(NDC 59572-705-30)

●30-片100-mg片與干燥劑罐瓶(NDC 59572-710-30)

100-mg片：淡黃色至黃色膠囊形膜包衣一側(cè)凹陷”ENA“和在其他側(cè)“100”。

16.2 貯存

貯存在20°C-25°C(68°F-77°F)；外出允許在15°C-30°C間(59°F-86°F)[見(jiàn)USP控制室溫]。瓶緊密閉保存。貯存在原始瓶(與一個(gè)干燥劑罐)避潮濕保護(hù)。

17 患者咨詢(xún)資料

建議患者閱讀FDA-批準(zhǔn)的患者說(shuō)明書(shū)(用藥指南)。

分化綜合證

忠告患者對(duì)發(fā)生發(fā)展分化綜合證的風(fēng)險(xiǎn)早在10天和用治療頭5月期間。要求患者立即報(bào)告分化綜合證的提示性任何癥狀，例如發(fā)熱，咳嗽或呼吸困難，骨痛，體重迅速增量或他們的臂或腿腫脹，向他們的衛(wèi)生提供者為進(jìn)一步評(píng)價(jià)[見(jiàn)黑框警告和警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。

腫瘤溶解綜合癥

忠告患者對(duì)發(fā)生腫瘤溶解綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)。忠告患者對(duì)維持高液體攝入的重要性，和需要頻繁監(jiān)視血化學(xué)值[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(yīng)(6.1)]。

胃腸道不良反應(yīng)

忠告患者對(duì)經(jīng)受胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)例如腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減低，和他們的味覺(jué)變化。要求患者報(bào)告這些事件至他們的衛(wèi)生保健提供者，和建議患者如何處理它們[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。

升高的血膽紅素

告知患者用IDHFA可能致升高的血膽紅素，它是由于它的作用機(jī)制，而不是由于肝損傷。建議患者報(bào)告他們的皮膚顏色任何變化或他們的眼睛的白色至他們的衛(wèi)生保健提供者為進(jìn)一步評(píng)價(jià)[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)].

胚胎-胎兒毒性和避孕藥的使用

建議有生殖潛能女性患者當(dāng)接受IDHIFA使用有效避孕方法和避免妊娠當(dāng)用治療和治療的完成后共1個(gè)月。建議IDHIFA 治療期間在事件中患者立即告知他們的衛(wèi)生保健提供者一個(gè)妊娠或如懷疑妊娠。建議有生殖潛能女性伴侶男性用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個(gè)月使用有效避孕。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合激素避孕藥的濃度。在此時(shí)不知道這個(gè)潛在藥物相互作用的臨床意義[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)和在特殊人群中使用(8.3)]。

哺乳

用IDHIFA治療期間和最后劑量后共至少1月建議婦女不要哺乳喂養(yǎng) [見(jiàn)在特殊人群中使用(8.2)].

給藥和貯存指導(dǎo)

● 建議患者不要咀嚼或分裂片但與一杯水吞咽整片。

● 指導(dǎo)患者如他們?nèi)笔б粍┗蛞粍㊣DHIFA后嘔吐，盡可能在相同天馬上服用和下一天返回正常時(shí)間表。警告患者不要服2 劑組成缺失劑量[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

● 保持IDHIFA在原始容器。保持與干燥劑罐緊閉與內(nèi)部片避潮濕保護(hù)[見(jiàn)如何供應(yīng)/貯存和處置(16.2)]。