顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI)在全身外傷中的發(fā)生率占第2位，殘死率占第1位。納入全國47家醫(yī)院的TBI資料庫的初步統(tǒng)計結(jié)果顯示，在急性TBI患者中，重型TBI患者的病死率為27.23%，死亡＋植物生存＋重殘率為53.17%^[1,2]。近年來，雖然各種醫(yī)學(xué)監(jiān)測和治療技術(shù)都有較大發(fā)展，但TBI的治療效果并無顯著改善。

TBI治療的主要目的是減少繼發(fā)性損傷，尤其是挽救缺血半暗帶的腦組織。損傷后組織缺血、缺氧是繼發(fā)性腦損傷的主要病理生理機(jī)制之一^[3]。多項研究表明，患者在入院救治前缺氧將嚴(yán)重影響救治效果和后期的神經(jīng)功能狀態(tài)。因此，增加患者的氧供，有效改善腦組織的能量代謝狀態(tài)應(yīng)該具有一定的保護(hù)作用^[4,5]。常壓高氧治療(normobaric hyperoxia therapy, NBO)是指在一個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，將吸入氧濃度(fraction of inspiration O₂，F(xiàn)iO₂)為40%～100%的氧氣給予患者的吸氧方式。相對于高壓氧治療，它具有設(shè)備要求簡單、非侵襲性、可早期用于治療等優(yōu)點(diǎn)。尤其在戰(zhàn)場救治、災(zāi)區(qū)搶險、野外救援等方面具有較大的應(yīng)用前景。近年來，國內(nèi)外學(xué)者在相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行了動物實驗和臨床研究，然而結(jié)果卻不盡相同。本文將對NBO的作用機(jī)制和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，希望能夠得出一些指導(dǎo)性的結(jié)論。

一、NBO的作用機(jī)制

1．增加腦細(xì)胞的氧氣供應(yīng)：

在TBI后腦內(nèi)發(fā)生組織損傷、內(nèi)環(huán)境紊亂、炎性反應(yīng)等變化，為修復(fù)組織、恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)勢必比正常需要更多的能量供應(yīng)^[6]。腦組織耗氧量較大，正常狀態(tài)時由單位容積血液攝取的氧量已經(jīng)很多，損傷缺氧后，進(jìn)一步提高對單位容積血液中氧攝取率的空間很小。同時，損傷后血管破裂、收縮等使得腦血流量減少；加之，組織腫脹致使血管內(nèi)的O₂擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)線粒體的距離加大，影響氧的有效利用。以上種種因素造成腦內(nèi)氧的供需嚴(yán)重失衡。

在常壓下，當(dāng)FiO₂從21%增加到100%時，1 L血液中的氧含量從183 ml(結(jié)合氧為180 ml，溶解氧為3 ml)增加到196 ml(結(jié)合氧為182 ml，溶解氧為14 ml)，提高了約7.1%。血液中O₂濃度的增加有利于其順濃度梯度向組織內(nèi)擴(kuò)散。多項研究表明^[7,8]，NBO治療可以顯著提高局部腦組織氧分壓(partial pressure of brain tissue oxygen，PbtO₂)，有效地提高腦組織的氧供。Rockswold等^[9,10]的一項前瞻性臨床研究證明，NBO組較正常對照組PbtO₂增加了(86±12)mmHg，顯著提高了患者的有氧代謝水平，改善了預(yù)后。

然而，NBO能否提高血氧含量并最終提高PbtO₂尚有疑問。氧氣在血液中以與血紅蛋白結(jié)合和溶于血漿兩種方式進(jìn)行運(yùn)輸。在正常生理條件下，水平面高度的大氣已使血紅蛋白接近飽和，而提高FiO₂只能增加少量溶解在血漿中的O₂。加之，F(xiàn)iO₂增加將會導(dǎo)致血管收縮、心輸出量下降等生理變化，因此，NBO并不一定會增加PbtO₂。Sahoo等^[7]的臨床研究解決了這一疑問，該研究分別將氧氣為40%、60%、100%的FiO₂給予重型TBI患者，發(fā)現(xiàn)對損傷側(cè)和未損傷側(cè)的腦血流速度均沒有影響，并且提高了損傷側(cè)的PbtO₂。此外，還可以在吸入氣體中加入少量CO₂來對抗高血氧的血管收縮作用^[11]。

2．改善線粒體功能：

線粒體功能障礙是繼發(fā)性腦損傷的主要原因之一。線粒體損傷導(dǎo)致氧化應(yīng)激和能量產(chǎn)生不足，進(jìn)而引起腦細(xì)胞凋亡壞死。目前，臨床上對TBI患者所采取的治療措施，如增加氧供、低溫、功能鍛煉、抗氧化劑等，都是以改善線粒體功能為目的^[12,13]。NBO能夠有效提高PbtO₂，這不但能增加線粒體周圍的氧濃度，便于有氧氧化提取反應(yīng)所需的原料，而且還可以增強(qiáng)線粒體內(nèi)的氧化還原酶的活性，使有氧代謝增加^[14]。近年來，微透析技術(shù)被廣泛用于腦組織代謝狀態(tài)的研究，它可以連續(xù)動態(tài)的監(jiān)測腦組織內(nèi)物質(zhì)的濃度變化。國外研究使用該技術(shù)證明NBO可以使損傷后腦內(nèi)的乳酸減少，乳酸或丙酮酸比值下降，有氧代謝狀態(tài)得到改善^[15]。但治療必須在損傷后幾小時內(nèi)實施才能對神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生保護(hù)作用，過久則神經(jīng)細(xì)胞已產(chǎn)生不可逆的損傷^[16]。

3．降低顱內(nèi)壓：

盡管已有研究顯示，TBI后降低顱內(nèi)壓并不能改善患者的長期預(yù)后，但它仍是目前臨床上TBI治療的中心環(huán)節(jié)。NBO使腦內(nèi)有氧代謝增加，加速ATP的生成，減少由于能量不足而產(chǎn)生的細(xì)胞毒性腦水腫。同時，血氧濃度的增加有收縮腦血管的作用。這兩種途徑均會減少顱內(nèi)容物的體積、降低顱內(nèi)壓。Rockswold等^[10]和Tolias等^[17]的研究表明，NBO的早期應(yīng)用可以顯著減低TBI患者的顱內(nèi)壓力。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)NBO雖然能夠升高PbtO₂，但是對顱內(nèi)壓并沒有顯著影響，PbtO₂與顱內(nèi)壓之間并不存在相關(guān)性^[6,18]。

4．其他：

NBO治療的病理生理機(jī)制可能還包括減輕炎性反應(yīng)、防止術(shù)區(qū)感染、保護(hù)血腦屏障、促進(jìn)新生毛細(xì)血管生長、維持全身生理穩(wěn)態(tài)等^{[17,19,20,21]}。眾所周知，TBI本身的病理生理變化就非常復(fù)雜，而上述多種治療機(jī)制之間又存在交互影響，因此，NBO能否對TBI患者產(chǎn)生治療效果，是否對短期臨床表現(xiàn)和長期預(yù)后均有益處，至今尚無定論。另外，在看到NBO神經(jīng)保護(hù)作用的同時，也必須認(rèn)識到其可能帶來的危害。

二、NBO的不良反應(yīng)

1．氧中毒：

氧中毒是指當(dāng)吸入氧分壓過高的氣體時間太長時，機(jī)體產(chǎn)生的一種病理生理變化。這一病變的生物化學(xué)基礎(chǔ)便是活性氧(reactive oxygen species, ROS)的形成。ROS增多是繼發(fā)性腦損傷的又一原因^[22]。腦組織內(nèi)的氧濃度增加，會進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的ROS水平上升。ROS能夠引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷。同時，ROS還會影響線粒體內(nèi)的信號通路，通過激活細(xì)胞色素CD的釋放導(dǎo)致凋亡細(xì)胞死亡^[23]。此外，ROS能夠激活基質(zhì)金屬蛋白酶，引起血腦屏障損傷^[17,19]。Talley等^[24]用中度TBI大鼠模型證明NBO可使腦組織損傷的體積增大，該研究將此歸因于增多的ROS和血管收縮造成的腦灌注不足。但是，ROS也能夠使細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶)的活性或表達(dá)增加，來清除過多的ROS^[8,25]。因此，NBO是否會導(dǎo)致ROS增加，進(jìn)而對神經(jīng)細(xì)胞造成損害還存在爭議。對于急性缺血性卒中目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是NBO的益處顯著高于ROS產(chǎn)生的潛在風(fēng)險^[25,26]。而對于TBI還需更多的研究來衡量其利弊。

2．肺損傷：

NBO的肺毒性是指其對肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷，主要產(chǎn)生炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤、水腫、氣體交換障礙，最終引起肺纖維化、肺動脈高壓等病理生理變化，嚴(yán)重者可能有致命的危險。上文提到的ROS增加是產(chǎn)生肺損傷的原因之一^[27]。對高氧治療的耐受性因人而異，與年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、是否有基礎(chǔ)疾病、服用藥物等相關(guān)，但可以確定的是它與FiO₂和吸氧的時長有很好的相關(guān)性^[28]。因此，應(yīng)該避免長時間100% FiO₂的吸氧方式。短期的高氧治療并不會引起肺損傷，至今尚未發(fā)現(xiàn)TBI患者由于高氧治療引發(fā)肺纖維化的臨床報道。Demchenko等^[29]發(fā)現(xiàn)，NBO引起肺損傷一般需要較長時間，而且以炎性反應(yīng)和肺泡毛細(xì)血管屏障破壞為主要病理表現(xiàn)，影響肺內(nèi)氣體交換；而高壓氧導(dǎo)致肺損傷的時間較快，但炎性反應(yīng)較輕。

另外，TBI的患者常常合并心、肺等多臟器損傷，應(yīng)該在綜合評價心肺功能的前提下選擇治療方案。尤其是對于患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者，患者的呼吸驅(qū)動已經(jīng)從高CO₂驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)榈蚈₂驅(qū)動，升高的FiO₂會使其呼吸減弱、病情惡化。

3．其他：

Quintard等^[30]發(fā)現(xiàn)，NBO會增加重型TBI患者腦內(nèi)谷氨酸鹽的含量，引起腦興奮性中毒，加重繼發(fā)性損傷。TBI患者常伴發(fā)癲癇，而腦組織內(nèi)氧濃度增加后造成的ROS和谷氨酸鹽增加、γ-氨基丁酸減少，這有可能誘發(fā)癲癇發(fā)作^[31]。此外，眼部、心臟、消化道等臟器對高濃度的O₂比較敏感，NBO能引起晶狀體變性、心絞痛、惡心嘔吐等癥狀^[32]。

4．不良反應(yīng)的防范措施：

為了避免氧中毒和肺損傷，就應(yīng)該對NBO的FiO₂值和治療時長加以控制。同時，服用一些抗氧化藥物，可以預(yù)防這些不良反應(yīng)的發(fā)生^[33,34]。此外，一些有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以對TBI患者進(jìn)行腦組織氧監(jiān)測或腦微透析檢測。已有臨床研究表明^[19]，以PbtO₂為導(dǎo)向的TBI治療與以顱內(nèi)壓為導(dǎo)向相比，病死率更低，而且損傷后半年的臨床預(yù)后也更好。目前，常用的腦組織氧監(jiān)測方法主要有：PbtO₂監(jiān)測、頸靜脈血氧飽和度監(jiān)測和近紅外光譜腦氧飽和度監(jiān)測技術(shù)。將PbtO₂控制在20～25 mmHg可能是一個相對安全的范圍^[18,35]。腦微透析技術(shù)可對腦內(nèi)局部的物質(zhì)水平進(jìn)行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，其中與氧療關(guān)系密切的有能量代謝物質(zhì)(葡萄糖、乳酸、丙酮酸等)、ROS相關(guān)物質(zhì)(尿酸、抗壞血酸、尿囊素等)和神經(jīng)遞質(zhì)以及腦損傷標(biāo)志物等^[36]。醫(yī)生可以根據(jù)這些指標(biāo)來指導(dǎo)治療，維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。但是腦微透析技術(shù)目前在臨床中應(yīng)用較少，多應(yīng)用于實驗研究。

三、治療方案的設(shè)想

NBO設(shè)備要求簡單，通過面罩或氣管插管便可實施，對于治療環(huán)境無特殊要求，在TBI的早期院前急救和一些醫(yī)療條件有限的基層醫(yī)院有很高的應(yīng)用價值。對于TBI患者至今尚未有一種共認(rèn)的氧療方案，這也是不同研究結(jié)果各異的原因之一。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)來看^[24]，NBO對于中、重型TBI的療效較好，但對于輕型TBI可能沒有益處。綜合上述研究的結(jié)果，可以總結(jié)以下治療原則：(1)治療要早期進(jìn)行。TBI患者越早接受治療，其效果越好，最好在損傷后2 h內(nèi)給予治療^[37,38]。因為時間過長，缺血半暗帶處的腦組織已經(jīng)壞死，治療失去了意義。(2)治療時長應(yīng)控制在幾小時，不宜過長或過短。過長可能會發(fā)生肺損傷，過短升高的PbtO₂很快又恢復(fù)到較低水平，可能起不到治療作用^[39]。建議將治療時間控制在4～8 h/d，治療天數(shù)可根據(jù)患者的病情狀況進(jìn)行調(diào)整。(3)FiO₂不宜過高或在吸入氣體中加入少量CO₂，可以控制在60%～80%，一方面防止發(fā)生肺損傷，另一方面減少血氧過高引起的血管收縮作用^[7,11,24,34]。(4)將PbtO₂控制在20～25 mmHg，既能滿足生理需求，又不會產(chǎn)生過多ROS^{[18,19,35,40]}。

綜上所述，NBO具有操作簡單、非侵襲性、可早期應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)，使其在TBI的救治中具有很大的應(yīng)用前景。但目前對這一療法的治療方案和臨床療效尚存爭議，尚需更多的研究來進(jìn)一步驗證。

參考文獻(xiàn)略