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2017年8月1日，FDA批準(zhǔn)Celgene/Agios合作開發(fā)的IDH2抑制劑Enasidenib（IDHIFA?）用于復(fù)發(fā)難治性成人急性髓系白血病的治療。 這是歷史上第一個(gè)批準(zhǔn)的與代謝相關(guān)的一類抗癌新藥。 Enasidenib的研發(fā)效率堪稱奇跡。 正常的IDH（異檸檬酸脫氫酶）是參與三羧酸循環(huán)的重要限速酶，催化異檸檬酸脫羧生成alph-酮戊二酸和二氧化碳，為細(xì)胞產(chǎn)生ATP的能力供應(yīng)。 然而，IDH2的突變與癌癥的相關(guān)性研究，只是在2006年才第一次報(bào)道。 在2006年的《科學(xué)》雜志上，Sj?blom,Tobias等第一次報(bào)道IDH突變與癌癥的相關(guān)性，他們分析11例乳腺癌和11例結(jié)腸癌患者的13,023個(gè)基因，在一例結(jié)直腸癌患者中檢出IDH突變。 2年后的2008年，同樣一組科學(xué)家采用全基因組測(cè)序，在一小組腦膠質(zhì)瘤患者中檢出大約12%的IDH突變。 在這之后，關(guān)于IDH突變與癌癥的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)之一，在腦膠質(zhì)瘤中較為常見，在血液腫瘤如AML中比較容易檢出，大約占10-20%，血管免疫母細(xì)胞型T細(xì)胞淋巴瘤中也達(dá)20%的檢出率。 那么，IDH又是如何參與癌癥的？ 簡(jiǎn)單來說，IDH是參與三羧酸循環(huán)的重要酶，發(fā)生突變后可以產(chǎn)生致癌物2-HG（2-羥戊二酸），后者導(dǎo)致細(xì)胞呈現(xiàn)過度甲基化的狀態(tài)，對(duì)細(xì)胞的正常分化產(chǎn)生抑制作用，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。 2008年，Lewis Cantley（癌癥代謝相關(guān)研究的細(xì)胞生物學(xué)家，生物化學(xué)家），Tak Mak（多倫多大學(xué)教授），Shin-SanMichael Su（Decibel Theraputics的CSO）和CraigThompson（現(xiàn)任Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心主任）在麻省劍橋市成立Agios公司，旨在從細(xì)胞代謝領(lǐng)域挖掘可供臨床應(yīng)用的藥物。 新生的Agios專注細(xì)胞代謝領(lǐng)域的科研轉(zhuǎn)化，極力打造研究平臺(tái)。 2009年，Agois開發(fā)出可以抑制IDH2的先導(dǎo)化合物（Lead）叫AG-221?；谝幌盗醒芯浚?/span>2010年2月公司第一次報(bào)道在AML中檢出IDH突變存在。 2010年4月，Agios從外部尋找到合作機(jī)會(huì)，與Celgene達(dá)成全球性戰(zhàn)略性合作，共同開發(fā)細(xì)胞代謝相關(guān)治療。與全球血液腫瘤大哥的合作，豐富了Agois的臨床研究能力，改善了財(cái)務(wù)狀況。 結(jié)合系列研究，特別是2013年科學(xué)雜志報(bào)道的關(guān)于IDH2抑制劑體外誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化功能的研究后，兩家公司決定先開發(fā)AG-221治療難治復(fù)發(fā)AML的適應(yīng)癥。 2013年7月，Agios在Nasdaq完成IPO。 1個(gè)月后AG-221進(jìn)入人體研究，在一項(xiàng)臨床I/II期臨床研究中，AG-221治療199例難治復(fù)發(fā)，IDH2突變的老年AML患者，中位年齡68歲且接受過至少2輪的其他治療，13%接受過移植，52%為難治性，R140和172位點(diǎn)突變分別為78%和22%。 口服單藥AG-221治療的CR率達(dá)23%，中位療效持續(xù)時(shí)間為8.2個(gè)月。 對(duì)于老年且難以承受其他治療的患者來說，通過誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化的口服藥物，可以使25%的患者獲得完全緩解，將近50%的患者有治療反應(yīng)，這確實(shí)是極具臨床價(jià)值的。 2016年12月，Celgene基于上述研究結(jié)果，向FDA遞交NDA申請(qǐng)。 2017年3月，FDA決定給予Enasidenib優(yōu)先審評(píng)，并在8月1日正式批準(zhǔn)。 正如FDA審評(píng)組長(zhǎng)寫道： Enasidenib是人類歷史上第一個(gè)批準(zhǔn)的代謝相關(guān)靶向藥，對(duì)于晚期老年IDH2突變的AML患者，不是通過細(xì)胞毒而是誘導(dǎo)分化的方式，25%患者獲得CR且部分療效持久。 另外，Enasidenib打開了更多代謝相關(guān)癌癥的治療可能性。 基礎(chǔ)研究中，IDH突變（以及D2HG）可能導(dǎo)致同源重組功能缺陷，進(jìn)而對(duì)PARP抑制劑敏感；IDH突變使膠質(zhì)瘤產(chǎn)生免疫抑制，因此對(duì)IDH突變進(jìn)行抑制可能加強(qiáng)免疫治療的療效。 詳見閻海教授的這篇綜述。 Enasidenib以極快的速度獲得FDA正式批準(zhǔn)，為代謝相關(guān)的癌癥治療提供新方向，也為它贏得2018年的蓋倫獎(jiǎng)。
Enasidenib的案例：
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