炎癥是一種平衡的生理反應(yīng)——身體需要它來消除入侵生物體和外來刺激物，但是過度的炎癥會損害健康的細胞，導(dǎo)致衰老和慢性疾病。為了幫助控制炎癥，免疫細胞使用一種叫做NLRP3炎癥小體的分子機器。在健康的細胞中，NLRP3是沒有活性的，但是當(dāng)細胞的線粒體（產(chǎn)生能量的細胞器）受到壓力或細菌毒素的損傷時，它會被激活。

然而，當(dāng)NLRP3炎癥小體一直處在激活的狀態(tài)時，它會導(dǎo)致一些慢性炎癥狀態(tài)，包括痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、脂肪肝疾病和阿爾茨海默癥和帕金森病。在一項新的小鼠研究中，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨特的方法，可以幫助治療一些慢性炎癥疾?。涸诩せ頝LRP3炎癥小體之前，迫使細胞清除受損的線粒體。

該研究發(fā)表在Cell Metabolism雜志上，由通訊作者，著名藥理學(xué)和病理學(xué)教授Michael Karin博士以及第一作者Elsa Sanchez Lopez博士領(lǐng)導(dǎo)，他是Karin實驗室的博士后研究人員。

在2018年發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，Karin團隊發(fā)現(xiàn)受損的線粒體激活了NLRP3的炎癥小體。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細胞內(nèi)部物質(zhì)循環(huán)再利用過程（稱為線粒體自噬）移除線粒體時，NLRP3的炎癥小體會被解除激活。

“在那之后，我們想知道我們是否可以通過促進線粒體自噬來減少有害的過度炎癥，線粒體自噬可以消除受損的線粒體，進而先發(fā)制人地抑制NLRP3炎癥激活?！?nbsp;Karin說，“但當(dāng)時我們沒有一個很好的方法來誘導(dǎo)線粒體自噬?！?/p>

最近，Sanchez-Lopez正在研究巨噬細胞如何調(diào)節(jié)其對膽堿的攝取，膽堿是新陳代謝的關(guān)鍵營養(yǎng)素，這里她發(fā)現(xiàn)了能引起線粒體自噬的東西：膽堿激酶（ChoK）的抑制劑。隨著ChoK的抑制，膽堿不再與線粒體膜結(jié)合。結(jié)果，細胞就會檢測到線粒體受損，并通過自噬將其清除。

“最重要的是，通過ChoK抑制劑來去除受損的線粒體，我們最終能夠抑制NLRP3炎癥激活，”Karin說。

為了測試這些抑制劑在體內(nèi)控制NLRP3炎癥小體的新能力，研究人員轉(zhuǎn)向小鼠。他們發(fā)現(xiàn)用ChoK抑制劑治療可以預(yù)防由尿酸（尿酸的積聚會引起痛風(fēng)發(fā)作）和細菌毒素引起的急性炎癥。 

通過幾項檢測，發(fā)現(xiàn)ChoK抑制劑治療還可以逆轉(zhuǎn)遺傳疾病Muckle-Well 綜合征相關(guān)的慢性炎癥，這種疾病是由NLRP3基因突變引起的。其中一個檢測方法是脾臟的大小——脾臟越大，炎癥就越多。Muckle-Well 綜合征小鼠脾臟平均比正常小鼠大兩倍，但經(jīng)ChoK抑制劑處理后脾臟大小恢復(fù)正常。

NLRP3炎癥小體促進炎癥，因為它會觸發(fā)釋放兩種稱為細胞因子的非常有效的促炎分子的釋放：白細胞介素IL-1和IL-18。根據(jù)Karin的說法，現(xiàn)有的藥物可以阻斷IL-1但不能阻斷IL-18。他的團隊發(fā)現(xiàn)，ChoK抑制劑可以降低這兩種細胞因子。

“有幾種疾病，包括紅斑狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎，其治療可能需要同時抑制IL-1和IL-18”Karin說。

加州大學(xué)圣地亞哥分校正在申請一項專利，涉及使用CTL1和/或膽堿激酶遺傳/化學(xué)抑制劑治療NLRP3炎性小體相關(guān)疾病。