appyingyong 說

盡管診斷和治療方式的不斷進(jìn)步，結(jié)直腸癌仍然是世界范圍內(nèi)致死率較高的癌種之一。結(jié)直腸癌從分子水平上可分為15%的MSI-H型和85%的MSS型，其中MSI-H主要是由于MMR功能缺失所造成。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平上調(diào)在免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，尤其是在dMMR結(jié)直腸癌，但目前關(guān)于控制PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制以及隨后的T細(xì)胞功能障礙尚未被了解。

針對(duì)程序性細(xì)胞死亡1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)相互作用的免疫治療已成為具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)的結(jié)直腸癌(CRC)的一種有前景的治療策略。本研究旨在鑒定轉(zhuǎn)錄后控制腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)并調(diào)節(jié)免疫逃避的microRNA（miRNA）。使用癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)集（n = 260）進(jìn)行全面的miRNA篩選，結(jié)合8種不同的miRNA靶標(biāo)預(yù)測(cè)程序，鑒定出一種腫瘤抑制性miRNA，miR-148a-3p，可作為PD-L1表達(dá)的潛在負(fù)調(diào)節(jié)因子，特別是在dMMR / MSI-H CRC中。使用多組CRC群體，包括TCGA數(shù)據(jù)，微陣列數(shù)據(jù)集（n = 148）和福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本（n = 395），發(fā)現(xiàn)在dMMR / MSI-H腫瘤中，miR-148a-3p的表達(dá)與PD-L1水平成反比。本研究證明了miR-148a-3p直接結(jié)合到PD-L1的3'-非翻譯區(qū)，從而降低HCT116和SW837細(xì)胞系中全細(xì)胞和細(xì)胞表面的PD-L1水平。miR-148a-3p的過表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞上干擾素-γ（IFN-γ）誘導(dǎo)的PD-L1的表達(dá)，從而減少IL-2激活的T細(xì)胞和IFN- γ-處理的腫瘤細(xì)胞的共培養(yǎng)模型中T細(xì)胞的凋亡。總之，在CRC中，該研究數(shù)據(jù)支持通過miR-148a-3p下調(diào)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)和免疫抑制的調(diào)節(jié)機(jī)制。意義：本研究提供了miR-148a-3p負(fù)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，并且降低的miR-148a-3p水平有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新證據(jù)。