功能性缺鐵的概念與原因

功能性鐵缺乏（癥）又稱功能性缺鐵，是與缺鐵性貧血有所不同的一種鐵缺乏（癥）。從細(xì)胞形態(tài)學(xué)角度看，它是一種骨髓細(xì)胞外鐵（貯存鐵）增加或者正常，而細(xì)胞內(nèi)鐵減少為模式的鐵缺乏。常見于慢性病貧血，尤其是（慢性）炎癥性、感染性和腫瘤性所致的貧血。

功能性鐵缺乏的特征是低鐵血癥，盡管儲存鐵看似充足或增加。這是慢性感染、炎癥或腫瘤性患者發(fā)展為貧血的幾個基本病理生理過程之一。功能性鐵缺乏也可以發(fā)生在絕對性鐵缺乏的恢復(fù)過程中，儲存鐵供應(yīng)限制了紅細(xì)胞造血速度。如患者開始血液透析并接受EPO治療時可出現(xiàn)這種情況。雖然患者當(dāng)時可能有儲存鐵，但在得到補(bǔ)充鐵以提高紅細(xì)胞造血所需的鐵之前，它們對EPO的反應(yīng)遲鈍。

功能性鐵缺乏相關(guān)的典型貧血患者，癥狀輕或無。紅細(xì)胞通常為正細(xì)胞性，MCV常在正常的低值，也可能在小細(xì)胞范圍。血清鐵濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度常提示絕對性鐵缺乏，但轉(zhuǎn)鐵蛋白含量卻未升高還可能降低。此外，還有血清鐵蛋白形式儲存鐵升高的證據(jù)。

慢性病患者也可以絕對性鐵缺乏，但不容易診斷。因?yàn)檠装Y會干擾實(shí)驗(yàn)對鐵的檢測結(jié)果。例如，慢性炎癥在無儲存鐵的情況下仍可出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白被抑制和血清鐵蛋白升高的情況。

據(jù)報道，鑒定慢性炎性疾病患者絕對鐵缺乏最可靠的診斷參數(shù)是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度（mg/L）與血清鐵蛋白濃度對數(shù)的比值（sTfR/logSF）。

因鐵絕對缺乏時，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度與鐵蛋白濃度變化的方向相反，故兩者比例對鐵的狀態(tài)特別敏感，可用于慢性炎癥貧血與有或無慢性疾病的絕對性鐵缺乏的鑒別診斷（圖1）。

圖1 絕對鐵缺乏與功能性鐵缺乏的鑒別

功能性鐵缺乏貧血的治療

解決功能性缺鐵的惟一滿意方法是對其潛在原因的適當(dāng)處理。功能性缺鐵的貧血程度常較輕，如果需要輸血以緩解癥狀，則補(bǔ)鐵治療應(yīng)慎重。糾正血紅蛋白在100-120g/L的水平，如超過這一水平可增加血栓事件與死亡風(fēng)險，并與癌癥患者增加腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

功能性缺鐵通常與其他的病理生理機(jī)制一起發(fā)生，如EPO缺乏或紅系造血被炎性細(xì)胞因子抑制。因此，單獨(dú)用鐵可不能糾正貧血，但在EPO刺激紅系造血同時補(bǔ)充鐵劑，則可使紅細(xì)胞生成增加，血紅蛋白每月可增加約5~10g/l。一般當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>20％、血清鐵蛋白>100μg/L時，鐵供給可滿足紅細(xì)胞的加速生成。

與口服鐵劑補(bǔ)充相比，功能性鐵缺乏對腸外鐵劑補(bǔ)充更敏感。一些由腸外注射輸送給巨噬細(xì)胞的鐵顯然逃過了巨噬細(xì)胞周圍的鐵調(diào)素“柵欄”。被吞噬的紅細(xì)胞血紅蛋白鐵一旦回到巨噬細(xì)胞，就不能再逃脫。雖然同時給予EPO和鐵可以消除對紅細(xì)胞輸注的需求，但在患者鐵分布上兩者聯(lián)合應(yīng)用效果與輸血基本相同：越來越多的鐵積累在不能使用的庫存中。

一、EPO用法

EPO的用藥指征僅限于治療慢性腎功能衰竭、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和癌癥化療相關(guān)貧血，不適用于與癌癥本身相關(guān)的貧血（表1）。在排除可以糾正原因的貧血，如出血之前，均不應(yīng)使用EPO。FAD最近強(qiáng)調(diào)使用最低劑量EPO的重要性，因?yàn)檫@可以消除對輸血的需求。為了防止血紅蛋白上升的潛在危險，建議若劑量增加時應(yīng)每周檢查兩次血紅蛋白濃度，2~6周。如果血紅蛋白超過120g/L或在任何2周時間內(nèi)升高超過10g/L，應(yīng)停止使用EPO。

注射用EPO為重組人腎紅細(xì)胞生成素α，在市場上有兩個藥理相同的產(chǎn)品，Epogen（加利福尼亞州紹曾德奧克斯Amgen公司）和Procrit（新澤西州布里奇沃特Ortho生物科技），規(guī)格有2 000、3 000、4 000、10 000、20 000和40 000單位多種。阿法達(dá)貝泊汀（Aranesp，Amgen藥廠）是被多糖基化的EPO，循環(huán)半衰期比天然EPO長三倍。阿法達(dá)貝泊汀每瓶規(guī)格有25、40、60、100、150、200、300和400μg。1μg的阿法達(dá)貝泊汀大約相當(dāng)于200個單位的重組人腎紅細(xì)胞生成素α。在可比的劑量下，達(dá)貝泊汀和依泊汀的反應(yīng)非常相似。

 表1 鐵充足患者EPO治療方案^*

 EPO皮下注射優(yōu)于靜脈注射，所需劑量可減少約1/3。該規(guī)定的劑量應(yīng)調(diào)整到最接近的小瓶劑量以避免浪費(fèi)。EPO首先用于治療慢性腎功能衰竭性貧血，這種貧血很大程度上是自分泌EPO不足造成的。因此，按照慣例在血液透析時每周用兩至三次。其他情況也常按此時間執(zhí)行，并可不必要前往其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)。鑒此，為了方便癌癥患者化療相關(guān)性貧血的治療，設(shè)計了一個每周40 000~60 000單位的方案。

二、晚期惡性腫瘤鐵缺乏的治療

絕對性鐵缺乏始終是晚期惡性腫瘤患者的危險之一，口服鐵劑可取得較好效果，但治療反應(yīng)可能比其他方面健康的缺鐵性貧血患者為慢?；熕幬锛?xì)胞毒作用引起的貧血EPO治療有效，但腸外鐵劑治療亦可改善貧血癥狀（口服鐵常不能奏效）。EPO治療的血紅蛋白目標(biāo)應(yīng)限制在100-120g/L，有證據(jù)表明更高水平時增加腫瘤進(jìn)展和死亡的風(fēng)險。 

三、慢性炎癥病性貧血的治療

有人報道單獨(dú)腸外補(bǔ)鐵和單獨(dú)EPO治療對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的貧血有效，可使血紅蛋白由115g/L以下范圍升高到125g/L。在一個系列研究中，當(dāng)鐵蛋白<50μg/ml時，EPO與腸外鐵劑聯(lián)合應(yīng)用可提高血紅蛋白水平（中位數(shù)達(dá)到133 g/L）。炎癥性腸道疾病常為絕對鐵缺乏，貧血一般對單獨(dú)的鐵劑給予有反應(yīng)。同時給予EPO可放大反應(yīng)。

相反，包括HIV感染在內(nèi)的慢性感染性貧血患者應(yīng)該只有到絕對鐵缺乏時才補(bǔ)鐵，因?yàn)閾?dān)憂增加鐵供給將促進(jìn)微生物的入侵。EPO注射治療在慢性炎癥相關(guān)貧血中通常每周兩或三次，但可以相信每周一次注射40 000單位同樣有效。

開始治療前，就應(yīng)考慮疾病的慢性性質(zhì)。除非原發(fā)疾病得到控制，要維持較高的血紅蛋白水平可能需要無限期使用鐵劑和（或）EPO的治療。EPO治療產(chǎn)生巨額費(fèi)用；鐵劑治療有鐵超負(fù)荷不良事件的風(fēng)險。但也需考慮治療增加的紅細(xì)胞量，若治療中斷就不能維持。