長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一類轉錄本長度超過200nt、不編碼蛋白的RNA，這類RNA起初被認為是基因組轉錄的“噪音”，隨著2007年Hotair功能的被發(fā)掘，lncRNA的功能漸漸明晰。據(jù)計算，約有93%的轉錄本為lncRNA¹，lncRNA通常位于細胞核和細胞質。但是lncRNA的基因轉錄水平一般低于蛋白質編碼基因，序列保守性差，承受的進化壓力小，但promoter序列通常比較保守。lncRNA與小分子RNA相比，序列更長、空間結構也較為復雜，參與表達調控的機制也更具有多樣性和復雜性。盡管目前只有一小部分lncRNA的功能有相關報道，但可以明確的是lncRNA參與發(fā)育、分化、代謝等多方面的調控。lncRNA能在表觀遺傳²、轉錄³及轉錄后⁴水平調控基因表達，參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質修飾、轉錄激活與抑制、核內運輸?shù)榷喾N重要的調控過程，與人類疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治都有著密切聯(lián)系。

lncRNA近幾年已經(jīng)是科研的熱點，而且大有過時一說，也是老生長談的科研熱點，例如，在Pubmed中，我們輸入lncRNA的關鍵詞，我們會看到。

你沒看錯，一年幾千篇文章，有一種怎么剛聽說就快過時的羞辱感，科研原來也有貧富差距啊，哎，只有努力了。

研究表明， lncRNA的異常表達與腫瘤的診斷、復發(fā)及轉移相關⁵。lncRNA以外泌體的形式分泌到細胞外，體液中的lncRNA具有作為生物標志物的潛能，指示腫瘤的進展與惡性程度，指導個性化治療。PCA3是一個前列腺癌特異表達lncRNA，在前列腺癌患者尿液中異常升高，已經(jīng)用于臨床前列腺癌診斷⁶。血漿中穩(wěn)定存在的lncRNA也有作為生物標志物的潛能，比如胃癌患者血漿中l(wèi)ncRNA H19顯著升高⁷。在臨床，相同癌癥患者接受相同的治療方式，但往往會表現(xiàn)出不同的臨床后果，lncRNA的差異表達是造成這一現(xiàn)象的原因之一⁸。癌組織中lncRNA的異常表達通常與轉移及預后較差相關。在胰腺癌中lncRNA HULC表達異常升高，其異常高表達與腫瘤體積、高級別的淋巴結轉移與血管浸潤顯著相關，HULC水平與患者的總體生存率相關⁹。Hotair在乳腺、結直腸癌、宮頸癌等多種癌癥中表達升高；在宮頸癌中，Hotair的高表達與淋巴結轉移相關，且總體生存率較低；通過相應的細胞生物學實驗表明，敲減Hotair能夠顯著抑制宮頸癌細胞的增殖、遷移與侵襲，過表達能引起EMT相關表型¹⁰。lncRNA BCAR4與乳腺癌轉移相關，BCAR4通過與兩個轉錄因子SNIP1和PNUTS結合，從而抑制乙?；D移酶p300依賴性的組蛋白乙?；{控癌細胞遷移¹¹。盡管lncRNA在腫瘤中的功能研究在2010年之后如雨后春筍般之多， 由于lncRNA的復雜性，其作用機制還不可一概而論。

上圖為lncRNA的幾種類型

lncRNA的作用模式大致可以分為四類：信號（signal），誘餌（decoy），導向（guide），腳手架（scaffold）¹²。作為信號作用模式，lncRNA參與了基因印記的過程，如Kcnq1ot1、Air、Xist等是常見作為信號作用的lncRNA分子。Kcnq1ot1和Xist的作用模式較為相似，Kcnq1ot1一方面與染色體質結合，另一方面通過募集H3K9和H3K27特異的組蛋白甲基轉移酶和PRC2復合物抑制Kcnq1基因的表達，這一現(xiàn)象具有遺傳性¹³；在存在兩條X染色體的細胞中，其中一條X染色體處于被抑制狀態(tài)，Xist在X染色體選擇性被抑制并維持這一表型傳給下一代的作用中發(fā)揮調控作用¹⁴。此外，Kcnq1ot1在發(fā)揮信號作用模式的同時也采用了導向作用模式。lncRNA通過導向作用模式介導RNA結合蛋白到靶標并發(fā)揮功能。lncRNA作為誘餌發(fā)揮功能的模式可以理解為lncRNA與具有轉錄調節(jié)功能的蛋白：比如轉錄因子和染色體折疊蛋白等結合，通過“滴定”的方式調節(jié)相關基因的轉錄激活與抑制。lncRNA Gas5 即通過這一模式發(fā)揮作用：Gas5與糖皮質激素受體的DNA結合域結合從而抑制糖皮質激素介導的生理功能¹⁵；LncRNA也可作為miRNA和剪接因子的誘餌，抑制其功能發(fā)揮¹⁶。在人類癌癥中，PTENP1通常會選擇性缺失，PTENP1具有腫瘤抑制功能，通過研究發(fā)現(xiàn)，PTENP1通過其誘餌的作用方式，與一群作用于PTEN 3’UTR的miRNA結合，從而調節(jié)PTEN基因的表達¹⁷。PCAT-1調節(jié)c-Myc的作用方式與之比較相似：在前列腺癌中，PCAT-1通過與miRNA結合，促使c-Myc表達增加，促進前列腺癌的增殖與遷移¹⁸。LncRNA腳手架作用模式涉及到lncRNA同時結合多個效應分子，為其提供相互作用的平臺。lncRNA Hotair的5’端一方面與PRC2復合物（作用于H3和H27，使其甲基化）結合從而促進基因表達¹⁹，其3’端同時與另一復合物LSD1（作用于H3K4使其去甲基化）結合，拮抗基因表達激活²⁰。Hotair作為腳手架同時與PRC2復合物和LSD1復合物結合，同時通過多條機制調節(jié)基因的表達。

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