文丨癌度醫(yī)學部

21世紀，癌癥成為了阻擋在人類健康前面的深淵。

令人欣喜的是PD-1抗體的橫空出世，掀起了前所未有的腫瘤治療革命，然而PD-1抗體對大部分的腫瘤有效率僅20%-30%，如何提高免疫治療的有效率是醫(yī)生和患者們共同關(guān)注和亟待解決的問題。

M7824橫空出世

為了解決PD-1抗體耐藥和有效率低的問題，“第二代”PD-1 抗體M7824應(yīng)運而生。

M7824抗體兼具PD-L1和TGF-β雙靶點，不僅能識別和阻斷PD-L1抗體，打擊腫瘤免疫逃逸，還能識別阻斷TGF-β受體，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，從兩個不同的通路阻止腫瘤細胞逃脫免疫細胞的監(jiān)管，是一種雙功能融合蛋白。

“雙通路”，顧名思義雙管齊下，就如同在軍事領(lǐng)域，海軍陸戰(zhàn)隊計劃登上對方的登陸艦，手段遍及海陸空，包括實施空降、小艇滲透、坦克登陸艦直接輸送坦克裝備上陸，避免了單一途徑被敵軍識破后人財兩空。

M7824抗體每一步成長都獲得大量關(guān)注度：

腫瘤小鼠實驗有效率100%、非小細胞肺癌臨床有效率最高達71.4%！很多患者期待M7824抗體有朝一日能幫到自己。

M7824抗體和K藥面對面PK

2018年11月國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）正式受理M7824抗體注冊申請，意味著M7824抗體在國內(nèi)正式開展臨床試驗。

圖片來源于藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)

這項臨床試驗（NCT03631706）是M7824抗體和K藥作為一線治療PD-1表達陽性（>1%）的非小細胞肺癌患者的II期臨床研究。

招募300位PD-L1高表達的晚期肺癌患者，一組使用M7824抗體，劑量1200mg，2周一次；另外一組使用K藥，劑量200mg，3周一次。

癌度會第一時間關(guān)注研究數(shù)據(jù)，敬請期待。

M7824抗體最新研究數(shù)據(jù)公布

在不久前舉行的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，M7824抗體的最新研究中期結(jié)果公布，表明其對HPV相關(guān)腫瘤表現(xiàn)超越PD-1單抗。

什么是HPV相關(guān)腫瘤呢？

HPV是人類乳頭瘤病毒的簡稱，它抵抗力強，生命力旺盛，能通過性接觸快速傳播，一旦感染有可能引起癌癥，被稱為另一場艾滋病危機。HPV可導致宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌、口腔癌等實體瘤，患者人群眾多且廣泛。

該國際化、開放標簽的1期臨床研究是如何精密設(shè)計的呢？

研究分為兩部分，第一部分入選17名未接受過PD-L1及CTLA-4治療的HPV相關(guān)腫瘤患者，使其接受0.3至30mg / kg劑量遞增的M7824抗體治療，直到發(fā)生疾病進展PD或不可接受的毒性反應(yīng)，主要研究目標是安全性和最大耐受劑量（MTD）。另一組的26名HPV相關(guān)癌癥患者接受1200mg M7824抗體治療，評估治療的無進展生存期和總生存期。

研究結(jié)果能再現(xiàn)去年ASCO會議的輝煌嗎？

答案是肯定的！

★ M7824抗體有效率獲勝：

M7824抗體對HPV相關(guān)腫瘤的客觀緩解率超越PD-1抗體。對HPV相關(guān)腫瘤，M7824抗體有效率ORR為27.9%，對HPV陽性的患者，修正延遲反應(yīng)后的ORR達34.9%，而PD-1單抗的ORR在13%至24%范圍，差距明顯。

M7824抗體與PD-1有效率對比

★M7824抗體的黃金指標OS再勝一籌：

對HPV相關(guān)腫瘤的中位總生存期OS達16.2個月，而HPV陽性腫瘤患者由于效果太好，中位總生存期數(shù)據(jù)還沒有出來，再次超過PD-1單抗的表現(xiàn)。在其他研究中，K藥、O藥等PD-1單抗的中位總生存期僅9.1至11.5個月。

★M7824抗體更持久：

M7824抗體能讓患者長效受益，克服K藥或O藥使用時容易中途耐藥的缺陷。4例患者的DOR（患者首次達到完全緩解或部分緩解到疾病進展的時間）大于18個月，15名患者中剩余的11名病情仍緩解中，未發(fā)生進展。

★M7824抗體適應(yīng)癥更廣：

M7824抗體對HPV相關(guān)腫瘤的查殺力與腫瘤種類或PD-L1的表達無關(guān)。由于抑制雙通路的作用機制，M7824抗體的受眾更廣，適應(yīng)癥更廣。M7824抗體對HPV相關(guān)的宮頸癌、口腔癌、肛門癌的抑制作用無明顯差別。

★安全性與PD-1單抗類似：

M7824抗體的安全性與PD-1單抗無顯著性差別，不會因為增加一個作用靶點TGF-β受體而大幅不良反應(yīng)率。

鑒于M7824抗體臨床表現(xiàn)卓越，葛蘭素史克公司今年2月向M7824抗體所屬的默克公司拋出橄欖枝，支付高達37億歐元（約282.6億人民幣）的費用，用于聯(lián)合開發(fā)M7824抗體治療多種實體瘤，以掌握一種前景和“錢景”都廣闊的免疫腫瘤治療方法。兩家頂尖的制藥公司強強聯(lián)手，將推動M7824抗體掀起腫瘤學革命。

如今，M7824抗體的研究正盛，共有16項臨床研究登記在案，其中有10項臨床研究正在穩(wěn)步進行。

最后，送一句話給對目前PD-1單抗耐藥或無效的患者：我們有時需要接受失望，但千萬不可失去希望。

新單抗，“星二代”必將給我們新的希望！

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參考文獻：

1.Rajani Ravi, et al., Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy，2018，Nature Communications.

2. Julius Strauss，et al， Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFb, in Advanced Solid Tumors，January 3, 2018，Clinical Cancer Research.

3.Phase I evaluation of M7824, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in patients with human papillomavirus (HPV)-associated malignancies. abstract CT075.

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