Nature子刊 | 大大加強癌癥治療效果！華南師范大學(xué)邢達團隊等開發(fā)新型納米靶向藥物

生物_醫(yī)藥_科研 2019-04-17

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摘要

ROS是活性化學(xué)物質(zhì)，對許多生物過程至關(guān)重要，如細胞增殖，分化和遷移。由于致癌刺激，線粒體功能障礙和癌癥的代謝活動增加，大多數(shù)癌細胞與正常細胞相比，ROS不斷產(chǎn)生~10倍的ROS水平，因此基于內(nèi)源性ROS的各種刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)被開發(fā)以實現(xiàn)隨需應(yīng)變靶向病變部位的藥物輸送。然而，短壽命（<0.1 ms），有限的擴散和作用范圍（10~20 nm）以及內(nèi)源性ROS的細胞內(nèi)水平相對不足常常會影響治療效率。在線粒體中產(chǎn)生約90％的細胞內(nèi)ROS，其是超氧化物自由基的主要來源，其是大多數(shù)ROS物種的前體，而一些其他ROS物種也是線粒體中呼吸鏈的不可避免的副產(chǎn)物。此外，過量的ROS會損害脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和DNA，這與線粒體功能的變化有關(guān)。大量證據(jù)表明線粒體在細胞能量代謝和凋亡細胞死亡中發(fā)揮重要作用。

2019年4月12日，華南師范大學(xué)邢達、胡祥龍團隊發(fā)表題為“Mitochondria-specific drug release and reactive oxygen species burst induced by polyprodrug nanoreactorscan enhance chemotherapy”的文章。在該研究中，多聚物藥物納米反應(yīng)器誘導(dǎo)的線粒體特異性藥物有望在線粒體中原位產(chǎn)生高劑量的ROS，這可以破壞線粒體并激活程序性細胞死亡，從而增強癌癥治療的治療效果。

研究人員開發(fā)了具有癌癥細胞和線粒體雙靶向特性的ROS響應(yīng)性多前藥納米反應(yīng)器，證明了線粒體藥物釋放和mtROS爆發(fā)的自我循環(huán)，用于增強癌癥化學(xué)動力學(xué)治療。選擇喜樹堿（CPT）作為模型線粒體藥物，除了一般抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I用于癌癥治療外，它還可以作為細胞呼吸抑制劑來刺激內(nèi)源性mtROS產(chǎn)生和線粒體超極化。首先，制備具有硫代縮酮鍵CPTSM的ROS響應(yīng)性CPT前藥單體，然后制備靶向癌癥的多前藥兩親物，cRGD-PDMA-b-PCPTSM和線粒體靶向藥物TPP-PDMA-b-PCPTSM，包括親水性聚（二甲基丙烯酰胺）（PDMA）和PCPTSM的疏水聚合前藥嵌段，分別用三苯基鏻（TPP）或環(huán)狀A(yù)rg-Gly-Asp（cRGD）肽進一步修飾。

雙靶向多藥物納米顆粒（DT-PN）由其水性共組裝制成。在主動靶向線粒體后，癌細胞中內(nèi)源性上調(diào)的mtROS可誘導(dǎo)線粒體中的初始游離CPT釋放。原位釋放的CPT進一步觸發(fā)mtROS的循環(huán)增加，實現(xiàn)隨后的高劑量CPT釋放和最終mtROS爆發(fā)的擴增，這有利于長期高氧化應(yīng)激以有效消除癌細胞。 ROS水平的定量評估在多個水平進行，包括原位線粒體超氧化物，細胞內(nèi)總ROS和腫瘤內(nèi)小鼠腫瘤內(nèi)ROS。

線粒體特異性多前藥用于自我循環(huán)藥物釋放與ROS爆發(fā)

與正常細胞相比，癌細胞表現(xiàn)出略微升高的活性氧（ROS）水平，并且在線粒體中產(chǎn)生約90％的細胞內(nèi)ROS。原位線粒體ROS擴增是增強癌癥治療的有前途的策略。在該研究中，研究人員報告癌細胞和線粒體雙靶向納米反應(yīng)器（DT-PN）與高含量的CPT單元，其在內(nèi)源性線粒體ROS（mtROS）存在下釋放初始游離CPT。原位釋放的CPT充當(dāng)細胞呼吸抑制劑，誘導(dǎo)mtROS上調(diào)，從而實現(xiàn)CPT釋放和mtROS爆發(fā)的后續(xù)自我循環(huán)。這種mtROS擴增賦予長期高氧化應(yīng)激以誘導(dǎo)癌細胞凋亡。目前用于增強化學(xué)動力學(xué)療法的內(nèi)源激活mtROS擴增的策略克服了ROS的短壽命和作用范圍，避免了外源性光在光動力療法中的滲透限制，并且對于治療診斷具有前景。