2019年4月15日，中科院上海藥物研究所楊財(cái)廣課題組與美國(guó)希望之城貝克曼研究所陳建軍課題組和佛羅里達(dá)大學(xué)錢(qián)志堅(jiān)課題組合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 雜志發(fā)表題為：Small-molecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute Myeloid Leukemia 的最新研究論文。在化學(xué)干預(yù)RNA甲基化（m6A）修飾方向上取得新進(jìn)展。

靶向DNA甲基化酶或者組蛋白修飾酶的數(shù)個(gè)新藥獲批用于治療癌癥，表觀(guān)遺傳學(xué)影響基因表達(dá)的化學(xué)干預(yù)研究已經(jīng)成為國(guó)際上藥物新靶標(biāo)研究的活躍領(lǐng)域。以m6A修飾為核心內(nèi)容的表觀(guān)轉(zhuǎn)錄學(xué)研究尚處于早期階段。發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量化學(xué)探針，靶向性干預(yù)m6A修飾，不但可以加速表觀(guān)轉(zhuǎn)錄學(xué)基礎(chǔ)研究，同時(shí)將推動(dòng)m6A調(diào)控蛋白質(zhì)的靶標(biāo)成藥性確證，在生命科學(xué)和新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域同時(shí)展現(xiàn)重要科學(xué)意義。

2011年，F(xiàn)TO（脂肪組織與肥胖相關(guān)蛋白質(zhì)）被確證為調(diào)控RNA甲基化修飾的去甲基化酶。這一發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞內(nèi)m6A修飾是動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程，掀起了m6A修飾及其調(diào)控蛋白質(zhì)生物學(xué)研究熱潮，逐步形成了以m6A修飾為核心內(nèi)容的表觀(guān)轉(zhuǎn)錄學(xué)研究新方向。最近發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)to基因是白血病、乳腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞腦瘤等癌癥發(fā)生的重要致癌基因之一。國(guó)際上，高質(zhì)量的FTO抑制劑及其干預(yù)m6A修飾在抗腫瘤靶標(biāo)成藥性的研究尚處于早期探索階段。

該研究以急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）亞型中高表達(dá)的FTO為靶標(biāo)，根據(jù)FTO識(shí)別m6A修飾底物的分子機(jī)制等特點(diǎn)，應(yīng)用基于晶體結(jié)構(gòu)的化合物設(shè)計(jì)、合成優(yōu)化等手段，獲得FTO小分子抑制劑。該化合物選擇性抑制AML細(xì)胞中FTO的去甲基化功能，上調(diào)AML關(guān)鍵基因mRNA上m6A修飾，增加抑癌蛋白質(zhì)例如ASB2和RARA的豐度，降低促癌蛋白質(zhì)例如MYC和CEBPA的豐度，從而抑制AML細(xì)胞增殖，并且在PDX小鼠模型上展現(xiàn)抗白血病的治療效果。

此項(xiàng)研究從分子以及細(xì)胞層面上較充分表征了FTO抑制劑的選擇性和靶向性，但其細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)制尚需深入探索。由于FTO以及m6A修飾在實(shí)體瘤中也發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，該項(xiàng)研究針對(duì)RNA去甲基化酶FTO能否作為抗腫瘤藥物靶標(biāo)實(shí)現(xiàn)了藥理功能確證，指明了分子靶向性干預(yù)m6A修飾從而影響基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的研究新方向。