腦白質(zhì)疏松是一描述性影像學名詞，泛指病因尚不明確的白質(zhì)病變?作為一種慢性進展的臨床綜合征，腦白質(zhì)疏松癥可以導致認知功能損害?精神情感障礙?步態(tài)異常及尿失禁等臨床表現(xiàn)，嚴重影響人們的健康和生活質(zhì)量?目前對于腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生機制尚存在爭議，文中就近期關(guān)于腦白質(zhì)疏松癥的影像學表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及發(fā)生機制的研究進行綜述?

腦白質(zhì)疏松癥的影像學表現(xiàn)

腦白質(zhì)疏松癥由加拿大神經(jīng)病學家Hachinski 等于 1987 年首先提出， 是指腦室周圍或皮質(zhì)下區(qū)（半卵圓中心） 彌漫性斑點狀或斑片狀白質(zhì)損害?頭顱 CT 表現(xiàn)為腦深部白質(zhì)或腦室旁邊界模糊的低密度灶，磁共振 （MR）T1 加權(quán)像上為等或偏低信號，T2 加權(quán)像及FLAIR上為高信號改變?

腦白質(zhì)疏松作為描述性影像學名詞，起初是為了區(qū)分正常人群腦白質(zhì)改變與賓斯旺格?。˙inswanger，disease） 的白質(zhì)病變，是指那些無特殊病理改變和明確神經(jīng)功能缺損的白質(zhì)病變?目前病因尚不明確，通常認為是皮質(zhì)下小血管病變的一種?

腦白質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)

目前對于何種程度的腦白質(zhì)疏松會引發(fā)臨床癥狀尚無明確界定，但相關(guān)臨床表現(xiàn)多為腦白質(zhì)疏松癥累及解剖部位的功能缺失所致?

1. 認知功能損害

與阿爾茨海默病相比，腦白質(zhì)疏松癥引發(fā)的認知功能損害有一定的獨特性，以注意力?語義記憶?執(zhí)行能力及信息處理能力損害更加明顯?一項 Meta 分析顯示，腦白質(zhì)疏松病變對于所有認知域的損害是確切和一致的，且病變進展與認知功能損害加重相關(guān)，主要表現(xiàn)在注意力和執(zhí)行能力方面，其中腦室周圍白質(zhì)疏松可能與認知功能損害的關(guān)系更加密切。

2. 精神情感異常 

研究表明，深部及額葉?顳葉部位的腦白質(zhì)疏松與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，雙向情感障礙患者及自殺患者較正常人有更嚴重的腦深部及室周白質(zhì)疏松?腦白質(zhì)疏松癥導致相關(guān)傳導通路的破壞可以引起情感的改變，同時伴隨的系列老年癥狀在精神情感改變的作用也不容忽視?

3. 運動及平衡功能障礙 

位于腦室及皮質(zhì)下區(qū)域的腦白質(zhì)疏松可能損壞前皮質(zhì)下纖維導致姿勢控制失調(diào)，運動下行纖維通路途經(jīng)腦室周圍白質(zhì)，此區(qū)域白質(zhì)疏松可破壞神經(jīng)纖維傳導而影響運動功能?由腦白質(zhì)疏松導致的步態(tài)?平衡功能異常增加了老年人跌倒風險，是老年人急性損傷和功能障礙的重要因素?

4. 尿失禁 

額葉皮質(zhì)下纖維是控制泌尿功能的重要通路，嚴重的腦室周圍和深部白質(zhì)疏松均可導致老年膀胱功能障礙，如尿頻?緊迫感?夜尿增多和尿失禁等?然而，腦白質(zhì)疏松癥與排尿障礙具體方面的關(guān)系仍備受爭議，不同研究得出的結(jié)論有一定的差別?

5. 腦白質(zhì)疏松癥與其他伴有白質(zhì)損害的皮質(zhì)下小血管病變

腦白質(zhì)病變作為一種非特異的影像學表現(xiàn)，具有復雜的病理生理機制，腦白質(zhì)疏松泛指目前病因尚不明確的白質(zhì)病變，但可與其他伴有白質(zhì)損害的皮質(zhì)下小血管病變同時發(fā)生，因此有必要加以鑒別?

6. 賓斯旺格病

賓斯旺格病是一種皮質(zhì)下小動脈硬化性白質(zhì)腦病，在CT 和MRI 出現(xiàn)之前，診斷依賴病理檢查，表現(xiàn)為與深層白質(zhì)小動脈硬化相關(guān)的廣泛脫髓鞘?目前可根據(jù)臨床表現(xiàn)?影像學表現(xiàn)和生化特征做出診斷?

典型的賓斯旺格病起病隱襲，主要表現(xiàn)為腦小卒中且伴有執(zhí)行功能受損，早期有顯著的步態(tài)改變?淡漠和尿失禁， 晚期呈伴有假性球麻痹的全面癡呆?影像學主要表現(xiàn)為腦室周圍大片狀邊界不清的融合性白質(zhì)病變，腦室周圍白質(zhì)萎縮，雙側(cè)腦室不同程度擴大，伴或不伴腦梗死表現(xiàn)?

值得注意的是，腦白質(zhì)疏松癥作為一種由多種原因引起的臨床綜合征，也可能包含一部分由早期或亞臨床階段賓斯旺格病導致的白質(zhì)病變，但是腦白質(zhì)疏松癥并不一定會發(fā)展成為賓斯旺格病?因此，賓斯旺格病需要結(jié)合臨床表現(xiàn)?影像學?生化指標等謹慎做出診斷?

7. 伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）

CADASIL 是一種罕見的遺傳性疾病，由編碼跨膜受體蛋白的 NOTCH3 基因突變引起，顆粒狀嗜鉻物質(zhì)圍繞血管平滑肌細胞沉積是其病理特點，臨床表現(xiàn)主要為伴有先兆的偏頭痛?情感障礙?淡漠和認知功能損害，彌漫性白質(zhì)病變伴多發(fā)腦腔隙梗死和點狀出血為其常見影像學表現(xiàn)?

CADASIL 與腦白質(zhì)疏松癥均可有彌漫性的白質(zhì)損害，但伴有先兆的偏頭痛是其臨床特點，且有區(qū)別于腦白質(zhì)疏松癥的特征性影像學表現(xiàn)， 確診尚需神經(jīng)病理和基因檢測?

腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生機制

目前，普遍認為年齡和高血壓病是腦白質(zhì)疏松癥最主要的危險因素，但對于腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制尚存在較多爭議，可能機制主要包括以下幾個方面?

1. 腦缺血低灌注

腦白質(zhì)疏松主要分布在對缺血缺氧代償能力較低的腦室周圍和皮質(zhì)下，提示缺血低灌注可能是導致腦白質(zhì)疏松癥的重要因素?顱內(nèi)外大動脈狹窄與腦白質(zhì)疏松癥之間的相關(guān)性可能是因動脈狹窄而減少了腦灌注，從而導致了腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展?

近年的一項研究發(fā)現(xiàn)，腦部血流動力學改變可導致腦組織對缺血低灌注的代償能力下降，也參與腦白質(zhì)疏松癥病變的發(fā)展過程?關(guān)于頸動脈形態(tài)和腦白質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究指出，頸動脈扭結(jié)（兩動脈段之間成<90° 的銳角） 與腦白質(zhì)疏松癥存在相關(guān)性，而頸動脈彎曲 （兩動脈段之間呈 <165° 的鈍角） 與腦白質(zhì)疏松癥無相關(guān)性?頸動脈扭結(jié)較彎曲對于腦血流動力學的影響更大，而對于血管內(nèi)徑?jīng)]有影響，這項研究從側(cè)面證實了血流動力學改變在腦白質(zhì)疏松癥病變過程中的重要作用?

雖然，多數(shù)研究認為顱內(nèi)外大動脈狹窄造成的血供減少是腦白質(zhì)疏松癥發(fā)病的重要原因，但仍有不一致的研究結(jié)果?有研究結(jié)果表明，顱內(nèi)外動脈狹窄與是否有腦白質(zhì)疏松癥及嚴重程度之間沒有必然聯(lián)系?一項 Meta 分析指出，頸動脈狹窄與腦白質(zhì)疏松癥嚴重程度之間的相互關(guān)系缺乏確鑿的證據(jù)?

2. 血腦屏障破壞

血腦屏障能夠選擇性地限制血液中的溶質(zhì)從腦毛細血管進入腦組織，使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的侵害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定利用動態(tài)增強 MRI 進行研究的結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松區(qū)域血腦屏障的滲透性較正常腦白質(zhì)區(qū)域增加，均提示血腦屏障的破壞與腦白質(zhì)疏松癥有密切關(guān)聯(lián)?

作為血腦屏障破壞的重要因素之一，腦白質(zhì)疏松癥人群基質(zhì)金屬蛋白酶的表達水平較對照組人群高，間接證明了血腦屏障破壞在腦白質(zhì)疏松癥發(fā)生中的作用?關(guān)于血腦屏障破壞是否先于腦白質(zhì)疏松癥發(fā)生，目前尚缺乏可靠的研究證據(jù)?

盡管普遍認為血腦屏障破壞與腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展有明確相關(guān)性，但仍有研究者持不同看法?因此，血腦屏障破壞與腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系尚需縱向研究進一步證實?

3. 內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激  

如前所述，缺血低灌注狀態(tài)在腦白質(zhì)疏松發(fā)病中具有重要作用，而血管內(nèi)皮釋放的一氧化氮是保持正常腦血流的重要因素?有研究結(jié)果顯示，不對稱二甲基精氨酸 （ 一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑 ） 是腦白質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，提示血管內(nèi)皮功能異常在腦白質(zhì)疏松癥發(fā)生中具有一定作用?

血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)腦血流方面發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮功能障礙導致在缺血低灌注時不能依靠腦血流的自我調(diào)節(jié)能力保證充足的血供，從而引發(fā)腦白質(zhì)疏松癥?血管活性物質(zhì)的失衡是血管內(nèi)皮功能障礙的重要機制，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧可以將四氫生物蝶呤 （BH4） 氧化成 BH3， 從而導致內(nèi)皮一氧化氮合酶功能障礙，內(nèi)源性一氧化氮生成減少?

此外，氧化應(yīng)激還是小動脈結(jié)構(gòu)重塑的重要促進因素?研究顯示，氧化應(yīng)激可以通過與一氧化氮活性無關(guān)的機制參與血管肥厚的病變過程，導致穿支小動脈病變加重，促進腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展?血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激相互影響?相互作用?相互促進，導致腦組織局部缺血缺氧，協(xié)同作用于腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展過程?

4. 靜脈膠原性疾病 

在 1995 年Moody 提出室周靜脈膠原性疾病的概念，靜脈膠原性疾病在腦白質(zhì)疏松癥中的作用才被引起重視?在腦靜脈膠原性疾病中，膠原蛋白沉積可導致靜脈管壁增厚，血管阻力增加，影響組織液回流及局部的物質(zhì)交換?靜脈高壓和回流受限可致腦深髓靜脈 （DMVs） 擴張， 繼而造成管腔滲漏，形成血管性水腫，參與腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生過程。靜脈回流障礙引發(fā)局部缺血缺氧，繼而導致血管源性水腫和血腦屏障損害，與腦白質(zhì)疏松癥的病理特征和發(fā)展過程相似，靜脈性缺血是一個長期隱匿的過程，在人群中更加普遍?

此外， 相對于單側(cè)大動脈狹窄造成的一側(cè)腦損傷而言，單側(cè)頸靜脈回流受阻即可引發(fā)雙側(cè)深靜脈系統(tǒng)及分水嶺區(qū)的靜脈回流受限，從而造成雙側(cè)的白質(zhì)損傷，這與腦白質(zhì)疏松多雙側(cè)對稱發(fā)生的情況更加相符?因此，靜脈膠原性疾病可能是腦白質(zhì)疏松癥發(fā)生的關(guān)鍵機制之一，值得進一步研究探索?

5. 炎癥反應(yīng)

缺血低灌注狀態(tài)及血腦屏障破壞可導致促炎因子外滲到腦實質(zhì)，局部小膠質(zhì)細胞激活，促炎因子募集血循環(huán)中的巨噬細胞，進一步加劇炎癥反應(yīng)，造成白質(zhì)損傷?臨床研究發(fā)現(xiàn)外周血白細胞介素-6IL-6）?C 反應(yīng)蛋白（ CRP）? 髓過氧化物 酶 （MPO）?磷脂酶 A2 （2，Lp-PLA2） 等炎癥標志物與白質(zhì)損傷密切相關(guān)，表明炎癥反應(yīng)在腦白質(zhì)疏松發(fā)生中具有重要作用?

此外，外周血中平均血小板體積?紅細胞分布寬度等指標與腦白質(zhì)疏松嚴重程度之間存在相關(guān)性，推測炎癥反應(yīng)可能是相關(guān)關(guān)系的紐帶?炎癥反應(yīng)不僅與腦白質(zhì)疏松癥的存在及嚴重程度密切相關(guān)，而且可使腦白質(zhì)疏松癥病情進展的風險增加?

雖然許多研究均表明炎癥反應(yīng)與腦白質(zhì)疏松癥存在相關(guān)性，但仍有不一致的研究結(jié)果?由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性，大部分研究停留在尋找與腦白質(zhì)疏松癥相關(guān)性的炎癥標志物上，缺乏腦部炎癥反應(yīng)的直接依據(jù)?因此， 腦白質(zhì)疏松癥相關(guān)炎癥反應(yīng)的機制和表現(xiàn)尚有待進一步研究?

小結(jié)

? 腦白質(zhì)疏松癥泛指目前病因尚不明確的白質(zhì)病變， 病情的發(fā)生和進展可以導致認知功能損害?精神情感異常?運動平衡功能障礙及尿失禁等臨床表現(xiàn)?

? 近期專家共識將其列為顱內(nèi)小血管病變的一種，可以與其他伴有白質(zhì)損害的皮質(zhì)下小血管病變重疊發(fā)生，需要仔細加以鑒別?

? 作為一種慢性進展的臨床綜合征，年齡與高血壓病是腦白質(zhì)疏松癥確切的危險因素，其發(fā)生和發(fā)展可能是多方面因素共同參與的結(jié)果，缺血低灌注狀態(tài)導致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障損傷，而血管內(nèi)皮障礙和血腦屏障損害進一步加劇缺血低灌注?氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)?

? 動脈性缺血和靜脈性缺血均可導致缺血低灌注狀態(tài)，不同類型的腦白質(zhì)疏松癥的始發(fā)因素可能來源于不同的起始病變，室周腦白質(zhì)疏松被認為可能由于缺血和室管膜層損傷共同導致的， 而皮質(zhì)下腦白質(zhì)疏松可能由于長期慢性缺血導致的?

? 腦白質(zhì)疏松癥尚需進一步的研究探索，對其認識的提高將有助于制定針對性的預(yù)防和治療措施，改善老年人的生活質(zhì)量?