特近年來關于髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG) 抗體相關性炎性脫髓鞘疾病(MOG antibody associated inflammatory demyelinating disorders, MOG-IDDs) 的報道越來越多。MOG-IDDs臨床表現(xiàn)形式多樣, 可以表現(xiàn)為水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4) 抗體陰性的視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) 、急性播散性腦脊髓炎 (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM) 、視神經炎 (optic neuritis, ON) 或長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) , 但合并急性腦膜炎的病例相對少見, 早期容易誤診為中樞神經系統(tǒng)感染。

本文就一例MOG抗體相關性ON (MOG-ON) 合并急性腦膜炎患者的診治經過予以報導, 同時探討其臨床特點及可能的發(fā)病機制, 為今后更好地診斷和治療該類疾病提供借鑒。

患者男性, 24歲, 因“發(fā)熱頭痛14 d, 右眼視力下降11d”入院。

入院前14 d出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛, 3 d后出現(xiàn)右眼脹痛伴視力下降, 其間曾服用口服抗生素 (具體不詳) , 上述癥狀無改善, 1周后至當?shù)蒯t(yī)院神經內科住院治療。

神經系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)頸強, 腰穿腦脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 檢查:壓力、白細胞、蛋白顯著升高 (具體見表1)。該院初步診斷:急性感染性腦膜炎, 予抗細菌 (左氧氟沙星+特治星) 、抗病毒 (阿昔洛韋) 治療, 2 d后加用“異煙肼 (H) 、利福平 (R) 、吡嗪酰胺 (Z) ”口服抗結核治療。其間曾有幾天發(fā)熱、頭痛癥狀緩解, 但治療6 d后發(fā)熱、頭痛再發(fā)加重, 遂轉至我院治療。患者入院前40余天曾出現(xiàn)左眼視力下降, 在某眼科診所就診, 未獲充分診治, 后自覺視力有輕度改善。

體格檢查:體溫38.8℃, 頸強, Bruzinski’s征 (+) , 余內科及神經系統(tǒng)查體無明顯陽性發(fā)現(xiàn)。

腰穿CSF檢查:壓力280 mm H₂O, 清亮透明, 白細胞計數(shù)112×10⁹/L (參考范圍1~5×10⁹/L), 淋巴細胞比率72%, 蛋白882 mg/L (參考范圍120~600 mg/L) , 葡萄糖2.1 mmol/L (參考范圍2.2~3.9 mmol/L) , 氯化物116 mmol/L (參考范圍120~130mmol/L) ;

眼科檢查:視力右0.08/左0.01, 右視盤水腫, 左視盤萎縮;其它陰性的輔助檢查有:血及CSF細菌、真菌涂片及培養(yǎng), 血及CSF隱球菌抗原, 血及CSF單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒DNA, 血及CSF結核DNA, HIV、梅毒血清學。

診療過程:結合患者癥狀、體征及腦脊液特點, 初步診斷考慮急性感染性腦膜炎 (累及右側視神經) , 因其入院前接受過抗細菌、抗病毒、抗結核治療, 可能對入院后的病原學結果造成影響, 導致病原學診斷困難, 遂予頭孢曲松+萬古霉素抗細菌 (療程2周) , 繼續(xù)予H+R+Z方案抗結核, 同時加用地塞米松20mg靜脈滴注每天1次, 減輕鞘內炎癥反應。治療3 d后頭痛緩解, 體溫降至正常。

1周后右眼視力顯著改善, 顱腦MRI平掃及增強未見明顯異常 (具體見圖1) 。此后激素劑量每周減半。入院11 d后復查腰穿CSF檢查:壓力160 mm H₂O,清亮透明, 白細胞計數(shù)82×10⁹/L,淋巴細胞比率80%, 蛋白739 mg/L, 氯化物121 mmol/L。

2周后眼科復查視力,右眼由0.08升至0.7, 左眼由0.01升至0.05;視覺誘發(fā)電位提示雙側潛伏期延長, 左側為著;視神經光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT) 提示雙眼視網(wǎng)膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL) 厚度變薄, 以左側為著 (具體見圖2) ;血AQP4及MOG抗體結果尚未回復。無其他癥狀體征, 因結核性腦膜炎診斷尚不能完全除外, 遂于治療后2周帶口服藥“H+R+Z抗結核、地塞米松5 mg口服每天1次”出院。

出院后相關抗體結果回報:血AQP4抗體 (-) 、MOG抗體 (++1:32) 。結合患者發(fā)病前1月余有左眼視力下降, 本次發(fā)熱、頭痛數(shù)天后再出現(xiàn)右眼視神經炎的病史特點及激素治療反應。

最終診斷:復發(fā)性MOG抗體相關性視神經炎。

門診隨訪:停用口服抗結核藥物, 考慮患者視神經炎已進入恢復期, 但仍存在較高的復發(fā)風險, 建議其接受長期免疫抑制治療 (激素+硫唑嘌呤) 。

MOG是免疫球蛋白超家族的成員, 也是髓鞘的組成部分, 通常在髓鞘表面和少突膠質細胞胞膜外表達。近年來通過基于細胞的免疫熒光檢測 (cell based assay, CBA) 已經證實MOG在中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘中的作用, 但是目前關于其具體致病機制的文獻并不多。有限的臨床和動物實驗的結果表明, MOG抗體可以激活NK細胞和補體系統(tǒng), 通過抗體和補體介導的細胞毒效應對髓鞘和少突膠質細胞造成損傷。

表1 ：入院前后腦脊液變化情況提示鞘內炎癥反應逐漸減輕

MOG-IDDs目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準, 其臨床表現(xiàn)與其他類型的IDDs也存在一定的重疊, 但更多地表現(xiàn)為復發(fā)性ON或LETM, 其中又以ON最為常見, 有多達75%的病例以ON為首發(fā)表現(xiàn), 有83.8%的患者在病程中有ON發(fā)作。

MOG抗體相關性ON在臨床上主要表現(xiàn)為雙眼同時或快速貫序受累, 可出現(xiàn)球后疼痛或轉眼時疼痛, 急性期視力受損嚴重, 表現(xiàn)為視力下降、視野縮小、視盤水腫。視神經磁共振可見長節(jié)段的視神經損害, 釓增強后顯像與AQP4抗體陽性ON不同, 主要表現(xiàn)為:以視神經前部強化為主, 視交叉和視束較少出現(xiàn)強化;視神經鞘及周圍脂肪組織強化更為常見, 視神經中軸強化相對少見。

如急性期及時予以激素治療, 視力往往可以得到較好地恢復, 但仍有部分病人會遺留顯著的視力受損, 視覺誘發(fā)電位 (visual evoked potential, VEP) 提示受累側潛伏期延長、波幅降低, OCT可出現(xiàn)受累眼RNFL廣泛變薄。

本例患者符合MOG-ON的典型特征:臨床上表現(xiàn)為雙眼快速貫序受累, 急性期視力下降伴眼痛, 第一次錯過激素治療, 遺留左眼嚴重功能殘疾, 第二次得到及時激素治療后, 右眼視力基本恢復;發(fā)病時血MOG抗體滴度顯著增高;VEP、OCT提示以左側為著的視神經受損及RNFL廣泛變薄。

唯一遺憾的是, 其顱腦MRI并未發(fā)現(xiàn)顯著的視神經鞘及周圍脂肪組織強化, 考慮與接受檢查前已使用激素、炎癥反應明顯減輕有關。值得注意的是, 此例患者在病程中有顯著發(fā)熱、頭痛、頸強、顱內壓增高、腦脊液炎性改變等急性腦膜炎表現(xiàn), 這與近期周磊等報道部分MOG-IDDs患者急性期可出現(xiàn)顱內壓升高 (18.2%) 、CSF蛋白增高(54.5%) 、白細胞增多 (36.4%) 及前驅發(fā)熱、頭痛癥狀相符。、

我們推測, 急性腦膜炎可能是MOG-IDDs疾病本身的表現(xiàn), 亦可能是該病在發(fā)作前的前驅感染癥狀。但目前上述兩種推測仍然存在爭議:動物試驗提示, MOG可以在CD28缺乏的C57BL/6小鼠身上誘導出無菌性腦膜炎表現(xiàn), 這提示無菌性腦膜炎可以是MOG-IDDs的直接表現(xiàn);然而也有文獻提出, 前驅病毒感染可以通過活化淋巴細胞、破壞血腦屏障促發(fā)兒童MOG抗體相關性ADEM的發(fā)生, 這提示急性腦膜炎也可以是前驅病毒感染的表現(xiàn), 但成人MOG-IDDs是否存在類似機制尚未見報道。

綜上, 我們認為, 在患者出現(xiàn)顯著的腦膜炎且合并視神經炎表現(xiàn)時, 一定要在鑒別診斷中納入MOG-ON, 而不應僅僅將思維局限于感染所繼發(fā)的視神經損害, 從而避免延誤患者的免疫治療, 改善其神經功能預后。

圖1：顱腦磁共振增強未見顯著的腦膜及視神經鞘強化表現(xiàn)

入院后一周顱腦磁共振增強未見顯著的腦膜及視神經鞘強化表現(xiàn)。

圖2：視神經光學相干斷層掃描 (OCT)

入院后第二周OCT提示雙側視網(wǎng)膜神經纖維層 (RNFL) 平均厚度變薄, 以左側視網(wǎng)膜上下象限為著。