前言

術(shù)后認(rèn)知功能下降是一種并發(fā)癥，這通常導(dǎo)致老年手術(shù)患者會(huì)在不經(jīng)意間被以一種疾病替代了另一種疾病。認(rèn)知能力的變化可以通過(guò)在術(shù)后實(shí)施神經(jīng)心理測(cè)試發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知惡化來(lái)判定，這需要術(shù)前測(cè)試和術(shù)后測(cè)試。術(shù)后譫妄是一種急性發(fā)作的認(rèn)知功能障礙，不需要術(shù)前檢測(cè)就能做出術(shù)后診斷。與此不同，術(shù)后認(rèn)知功能下降的定義是指患者較術(shù)前的認(rèn)知能力出現(xiàn)顯著惡化。由于正式的術(shù)前神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試未成為當(dāng)前臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后認(rèn)知功能下降及其后遺癥目前報(bào)道不多。

流行病學(xué)/術(shù)后認(rèn)知功能下降發(fā)生率

根據(jù)美國(guó)疾病控制中心(Center for Disease Control)的數(shù)據(jù)，美國(guó)超過(guò)40%的外科手術(shù)是針對(duì)65歲或以上的患者進(jìn)行的，這一人群尤其有可能出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能下降或術(shù)后譫妄。術(shù)后譫妄發(fā)生率為13% ~ 42%，術(shù)后認(rèn)知功能下降發(fā)生率為9 ~ 46%。術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能下降均可導(dǎo)致死亡率增加、其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)援助使用和退休提前。

術(shù)后認(rèn)知功能下降的歷史

1887年，英國(guó)著名精神病學(xué)家喬治·薩維奇爵士(Sir George Savage)首次描述了術(shù)后認(rèn)知功能下降，他記錄了在麻醉/手術(shù)后“精神錯(cuò)亂”的病例。在一個(gè)病例中，他提及外科醫(yī)生注意到患者在麻醉后出現(xiàn)躁動(dòng)、語(yǔ)無(wú)倫次、重復(fù)的無(wú)意義表情，且在出院后的幾周內(nèi)保持這種狀態(tài)。薩維奇在總結(jié)論文時(shí)推定，精神錯(cuò)亂發(fā)作可能會(huì)影響術(shù)后預(yù)后，并建議不要實(shí)施“對(duì)延長(zhǎng)或挽救生命并不重要”的手術(shù)。

Manny Papper教授認(rèn)為術(shù)后精神病是腰麻和全身麻醉的重要并發(fā)癥，在年老的外科病人中，他們的家人的片言碎語(yǔ)中提及“祖父在手術(shù)后跟以前不一樣了”。Papper推測(cè)其原因可能與大腦缺氧有關(guān)。

Bedford發(fā)表的論文，回顧了一系列在全麻手術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知變化的患者，對(duì)全麻手術(shù)后出現(xiàn)的“短暫的意識(shí)混亂狀態(tài)”進(jìn)行了報(bào)道。Bedford評(píng)估了251例術(shù)后病例，他認(rèn)為患者在手術(shù)后出現(xiàn)了一定程度的“癡呆”。Bedford重申了Savage的告誡，即“對(duì)老年患者的手術(shù)應(yīng)僅限于明確必要的病例”。此外，Bedford提醒道：在老年外科病人中，不要使用某些技術(shù)，如低血壓麻醉、常規(guī)術(shù)前用藥以及使用強(qiáng)力阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。Bedford還建議注意優(yōu)化血壓、血紅蛋白濃度和氧合。

1998年，國(guó)際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究(ISPOCD)發(fā)表了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的多中心研究，其中1218名60歲及以上的外科患者接受了全身麻醉。在本隊(duì)列中，根據(jù)一組術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)：25.8%的患者在術(shù)后一周發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能下降，9.9%的患者(不一定是同一患者)在術(shù)后3個(gè)月發(fā)生。不同于之前關(guān)于低氧血癥和低血壓的警告，ISPOCD并沒(méi)有像其他人建議的那樣將這些生理紊亂歸咎于發(fā)生的病因。相反，術(shù)后“早期”認(rèn)知能力下降的最重要危險(xiǎn)因素似乎是年齡增長(zhǎng)、麻醉時(shí)間延長(zhǎng)、教育程度低、第二次手術(shù)、術(shù)后感染和呼吸并發(fā)癥；只有高齡與術(shù)后“遲發(fā)性”認(rèn)知功能減退有關(guān)。

十年后，Terri Monk博士和她的同事在1064年不同年齡層進(jìn)行非心臟手術(shù)病人中研究了術(shù)后認(rèn)知功能減退的患病率并指出，術(shù)后認(rèn)知功能下降可在37%的年輕患者(18-39歲)中發(fā)生、中年(40歲-59歲)發(fā)生率為30%，老年人(60歲以上)的發(fā)生率為41%。術(shù)后3個(gè)月，有6%的年輕人、6%的中年人和13%的老年人出現(xiàn)了術(shù)后認(rèn)知功能下降。術(shù)后3個(gè)月認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為年齡增長(zhǎng)、教育程度低、無(wú)遺留功能損害的腦血管病史、出院時(shí)認(rèn)知功能下降。

術(shù)語(yǔ)與臨床體征

最近，一組研究術(shù)后認(rèn)知障礙的專(zhuān)家設(shè)計(jì)了一個(gè)與現(xiàn)有精神病學(xué)診斷相一致的新術(shù)語(yǔ)，盡管目前最新的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)中只定義了譫妄。

在他們看來(lái)，“圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙”是一個(gè)包羅萬(wàn)象的術(shù)語(yǔ)，涵蓋了所有形式的這種情況。術(shù)后譫妄的診斷有幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，包括：意識(shí)模糊，對(duì)環(huán)境的意識(shí)減弱，難以維持和/或轉(zhuǎn)移注意力。此外，術(shù)后譫妄的特點(diǎn)是認(rèn)知的改變，影響記憶、語(yǔ)言和時(shí)間/空間方向。術(shù)后譫妄可根據(jù)持續(xù)時(shí)間和活動(dòng)程度進(jìn)一步分類(lèi)，如：興奮型、抑制型或混合型譫妄。

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙已知可在干預(yù)后12個(gè)月發(fā)生，并可對(duì)一個(gè)人的日常生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。術(shù)后譫妄與較輕的圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙之間的關(guān)系正在研究；術(shù)后譫妄和ICU譫妄均與神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲有關(guān)。

盡管爭(zhēng)論激烈，圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙可能最終演變?yōu)槁赃M(jìn)行性癡呆。

病因

一開(kāi)始麻醉學(xué)家對(duì)全麻持樂(lè)觀態(tài)度，認(rèn)為全麻是一種能使意識(shí)狀態(tài)發(fā)生深刻變化的藥物，這種變化是短暫的，一旦這些短效藥物被清除，病人就會(huì)轉(zhuǎn)瞬恢復(fù)到術(shù)前的原始狀態(tài)。然而，全麻在藥物完全洗出后仍能產(chǎn)生殘留的生理變化。隨后，人們開(kāi)始轉(zhuǎn)變觀念，“相信”全麻實(shí)際上是罪魁禍?zhǔn)?，這一觀點(diǎn)得到了臨床研究的支持。臨床研究顯示，暴露在揮發(fā)性麻醉藥下的老年大鼠的認(rèn)知能力會(huì)長(zhǎng)期下降。然而，無(wú)論是接受揮發(fā)性麻醉還是靜脈全身麻醉，術(shù)后認(rèn)知功能下降的發(fā)生率似乎沒(méi)有差異；此外，無(wú)論手術(shù)病人是隨機(jī)接受全身麻醉還是局部麻醉，術(shù)后認(rèn)知功能下降的發(fā)生率沒(méi)有差異。令人困惑的是，局部麻醉組的病人也可能服用了鎮(zhèn)靜劑/安眠藥，這可能“干擾”了局部麻醉和全身麻醉的比較。

從觀察到外周手術(shù)無(wú)菌性創(chuàng)傷可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥開(kāi)始，大量證據(jù)表明，對(duì)傷口愈合至關(guān)重要的手術(shù)免疫反應(yīng)可能是罪魁禍?zhǔn)?。長(zhǎng)期以來(lái)，“疾病行為”綜合癥一直被認(rèn)為是一種防御機(jī)制，組成一系列行為改變，包括認(rèn)知能力下降，可以保護(hù)機(jī)體應(yīng)對(duì)疾病和/或創(chuàng)傷。疾病行為的過(guò)程是如何開(kāi)始的，也許更重要的是，疾病行為是如何解決的，這導(dǎo)致了一個(gè)結(jié)論，即固有免疫對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)，可能是理解術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)展的關(guān)鍵(圖1)。

高遷移率組蛋白1(HMGB1)與損傷相關(guān)分子模式(DAMP)，從創(chuàng)傷組織的細(xì)胞質(zhì)空間釋放，循環(huán)免疫細(xì)胞上的結(jié)合模式識(shí)別受體導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子核因子-kappa B (NF-κB)易位進(jìn)入細(xì)胞核，增強(qiáng)了促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯。釋放細(xì)胞因子可破壞血腦屏障，促進(jìn)循環(huán)中骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞遷移進(jìn)入大腦，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白1 (MCP-1)上調(diào)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用以促進(jìn)促炎細(xì)胞因子釋放，如，實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞的白介素-1β和IL-6；這兩種細(xì)胞因子都能破壞突觸的可塑性，從而阻止長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，這在神經(jīng)生物上與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)。

體液因子(來(lái)自脂肪酸)和神經(jīng)機(jī)制的結(jié)合，主要是迷走神經(jīng)的激活，減輕周?chē)蜕窠?jīng)炎癥，恢復(fù)認(rèn)知功能到發(fā)病前狀態(tài)。

基于這些機(jī)制，我們假設(shè)，術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)展要么是由于初始炎癥反應(yīng)過(guò)度，要么是由于炎癥未能得到適當(dāng)?shù)慕鉀Q。已知的影響術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)展的危險(xiǎn)因素已被證實(shí)能夠增強(qiáng)炎癥的發(fā)生或阻礙炎癥的消退，可預(yù)測(cè)的炎癥增加了這種術(shù)后并發(fā)癥免疫學(xué)基礎(chǔ)的可信度。

麻醉藥與阿爾茨海默病之間是否存在直接的聯(lián)系，目前正在積極研究。某些麻醉藥增加淀粉樣β短肽（Aβ）的聚合和寡聚化并增加其累積和tau蛋白的過(guò)度磷酸化。盡管如此，研究結(jié)果并沒(méi)有顯示麻醉暴露與阿爾茨海默病有關(guān)。另外，神經(jīng)炎癥在術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙(見(jiàn)上文)和阿爾茨海默病中均可體現(xiàn)；手術(shù)增強(qiáng)了小鼠阿爾茨海默病模型的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、淀粉樣變性和tau蛋白病。

干預(yù)

目前還沒(méi)有針對(duì)術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的治療方案。因此，專(zhuān)家們將預(yù)防策略放在首位，尤其是對(duì)高?；颊?老年人、代謝綜合征等)。“預(yù)康復(fù)”被定義為“增強(qiáng)個(gè)體的功能能力，使他/她能夠承受即將到來(lái)的應(yīng)激(如大手術(shù))的過(guò)程”。在目前提及的預(yù)康復(fù)措施中，我們贊成運(yùn)動(dòng)在生物學(xué)上的合理性。有氧運(yùn)動(dòng)具有免疫調(diào)節(jié)作用。健康、久坐不動(dòng)的成年志愿者被隨機(jī)分配到一個(gè)為期12周的高強(qiáng)度訓(xùn)練項(xiàng)目中，當(dāng)他們受到脂多糖刺激時(shí)，炎癥反應(yīng)明顯減少。代謝綜合征大鼠模型術(shù)前6周的運(yùn)動(dòng)可顯著減少術(shù)后神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能下降。

“大腦訓(xùn)練”或“認(rèn)知訓(xùn)練”的風(fēng)險(xiǎn)消減策略也被提倡。Chu-Man等人注意到，在為期12周的時(shí)間里教新手打麻將，可以提高他們的整體得分，表明他們的短期記憶、邏輯推理和注意力得到了改善。三次1h記憶訓(xùn)練，術(shù)后1周認(rèn)知功能下降發(fā)生率總體較低(15.9%，對(duì)照組為36.1%；p<0.05)。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)研究正在調(diào)查術(shù)前進(jìn)行“心靈體操”是否能預(yù)防譫妄。本研究中的“心靈體操”包括術(shù)前10天每天1小時(shí)的基于電子表格的認(rèn)知練習(xí)(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02230605)。

結(jié)論

一個(gè)多世紀(jì)前首次描述的，術(shù)后認(rèn)知障礙仍然是一個(gè)主要和導(dǎo)致衰弱的外科并發(fā)癥。目前，對(duì)這種情況還沒(méi)有明顯有效的預(yù)防性的行動(dòng)或干預(yù)措施。雖然上述炎癥級(jí)聯(lián)在大多數(shù)患者中可通過(guò)神經(jīng)和體液機(jī)制解決，但此過(guò)程在老年患者和受教育程度較低的患者很難糾正，從而導(dǎo)致術(shù)后長(zhǎng)期的神經(jīng)認(rèn)知障礙。術(shù)前大腦訓(xùn)練和鍛煉顯示出良好的效果。未來(lái)的研究應(yīng)著眼于確定手術(shù)前圍手術(shù)期存在神經(jīng)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者。有了這些信息，醫(yī)生可以?xún)?yōu)化圍手術(shù)期病人的護(hù)理，以促進(jìn)神經(jīng)炎癥的解決，降低術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。