文|菠蘿

（一）

AACR是國際最重要的癌癥研究大會之一，能受邀在大會做口頭學(xué)術(shù)報告對研究者而言是很高的榮譽。隨著我國研究水平的提高，近年來越來越多“國產(chǎn)原創(chuàng)”研究開始登上國際舞臺。

2019年的AACR上，來自上海胸科醫(yī)院的陸舜教授做了關(guān)于國內(nèi)原創(chuàng)c-MET抑制劑沃利替尼（Savolitinib）在肺癌中精準(zhǔn)疫療的重磅研究，受到很多人的關(guān)注。

有些患者的治療效果是很驚人的。比如下面這位，縱隔有兩個巨大的腫瘤，一個直徑11.2厘米，一個6.6厘米！用藥后，腫瘤很快就縮小，一年后依然控制的非常好。

說起肺癌中的靶向藥，可能很多人只知道針對EGFR或ALK的藥物，今天就借陸教授這個研究，介紹一下c-MET抑制劑。為什么很多試驗以前都失敗，而最近卻看到成功曙光？到底誰可能從它獲益？

c-MET抑制劑，顧名思義，是針對c-MET這個蛋白的靶向藥物。

和EGFR和ALK一樣，c-MET也屬于細胞表面的受體蛋白。正常情況下，它的活性受到外界信號調(diào)節(jié)，一旦被激活，就能啟動信號，促進細胞生長或轉(zhuǎn)移。

科學(xué)家很早就發(fā)現(xiàn)，很多癌細胞，包括50%左右的肺癌細胞表面都有很多的c-MET蛋白，因此大家猜想，它可能是推動癌細胞生長的重要信號。如果開發(fā)藥物來特異地抑制它的活性，就有可能阻止癌細胞生長，甚至殺死癌細胞。

說干就干，制藥公司投入大量人力物力和財力，吭哧吭哧干了好多年，終于開發(fā)出了各種各樣的c-MET抑制劑（靶向藥），包括了BMS-777607、ARQ197 等（還在臨床試驗的新藥往往只有代號，沒有名字）?，F(xiàn)在被稱為ALK抑制劑的克唑替尼，其實也同時是c-MET抑制劑，它屬于雙靶點抑制劑。

但當(dāng)這批藥物開始用在患者身上的時候，結(jié)果卻讓人失望：整體來看沒啥效果。即使患者腫瘤表達很多c-MET蛋白，使用靶向藥物療效也非常一般。

很多公司直接放棄了。

和潮水一樣，c-MET靶向藥的第一波浪潮，來得快，去得快。

但有人堅持，因為雖然整體效果差，但在極少數(shù)患者身上，c-MET抑制劑確實是有效的，有時候還非常有效！

關(guān)鍵問題：這些人到底有啥特點？

這次陸教授的研究，就是回答了這個問題。

包括陸教授在內(nèi)，國際上很多科學(xué)家一起努力，發(fā)現(xiàn)有一類肺癌患者對c-MET抑制劑特別敏感，但他們只占肺癌總數(shù)的2%左右。如果不做篩選，100個患者可能只有兩個有效。

難怪以前臨床試驗結(jié)果看起來這么差。

但現(xiàn)在是精準(zhǔn)醫(yī)療時代，如果我們能把這2%的患者提前篩選出來，那效果就截然不同了！

陸教授的研究結(jié)果證明了這一點！

做了篩選后，沃利替尼在非小細胞肺癌患者中的客觀有效率（腫瘤顯著縮小）超過50%，疾病控制率（腫瘤不進展）更是超過90%！

截至報告之時，很多患者依然還在治療中。最長的一位患者已經(jīng)用了超過兩年，腫瘤依然處在縮小的狀態(tài)！

重要的是，沃利替尼能穿透血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移患者也有效。下圖就是一個70歲患者的案例，不到兩個月，肺癌轉(zhuǎn)移到腦部的腫瘤已經(jīng)得到控制，而且半年以后依然沒有復(fù)發(fā)。

c-MET靶向藥并非沒用，而是一直用錯了地方！

一旦找對了患者，效果是讓人欣喜的！這就是科研和精準(zhǔn)醫(yī)療的力量！

（二）

看到這里，大家肯定要問：這2%響應(yīng)的患者到底有什么特征？

答案：c-MET基因14號外顯子缺失！

具體什么是“14號外顯子缺失”，以及它帶來什么生物學(xué)變化，比較復(fù)雜，這里就不具體展開了。大家只要記住，c-MET的這個特殊突變，會導(dǎo)致這個信號通路被持續(xù)的激活。攜帶這個突變的癌細胞，也特別依賴這個基因。

以前研究失敗，是因為我們沒太搞明白c-MET在肺癌中的生物學(xué)，所以錯誤地認為只要表達c-MET蛋白，靶向藥就會起效。其實，僅僅表達這個蛋白，并不代表癌細胞依賴這個信號通路。真正離不開的，是攜帶特殊的c-MET基因14號外顯子缺失的腫瘤細胞。

這一類患者有個特點，就是沒有EGFR突變，也沒有ALK突變，完全靠著c-MET突變帶來的強烈信號來維持生長。因此，一旦用沃利替尼這樣的靶向藥把這個信號掐斷，癌細胞就不行了，治療效果自然很好。

整體來看，c-MET突變并不常見，最多的就是非小細胞肺癌患者。不同研究發(fā)現(xiàn)它在非小細胞肺癌中只有1%-3%。雖然比例不高，但考慮到中國一年就有近80萬肺癌患者，依然有上萬人能從這類靶向藥中獲益。

除了肺癌，有研究發(fā)現(xiàn)，一小部分消化道腫瘤，包括胃癌和結(jié)直腸癌患者中也有同樣的c-MET基因14號外顯子缺失突變，針對他們的臨床試驗正在進行中。

還需要指出的是，沃利替尼不是唯一正在被測試的c-MET抑制劑，capmatinib（INC280）和tepotinib也都在積極試驗中，都在14號外顯子缺失的患者身上看到了初步療效。

不出意外的話，這些藥物都將順利上市，成為這一類罕見但被精準(zhǔn)篩查出的癌癥患者的最佳選擇。

（三）

c-MET靶向藥一波三折的故事，有點像當(dāng)年的EGFR靶向藥。

EGFR靶向藥最初在肺癌中雖然成功上市，但其實效果很一般。根本原因，就是因為研究者沒有篩選患者，沒有檢測基因突變，結(jié)果整體只有10%左右患者響應(yīng)，怎么看都不是特別好的藥。

直到后來，中國的莫樹錦教授、吳一龍教授等人牽頭的IPASS臨床試驗才證明，原來真正響應(yīng)EGFR靶向藥的，是具有特定的EGFR突變（19號外顯子缺失或21號外顯子突變）的非小細胞肺癌患者，客觀有效率高達70%以上。這種特征在中國不吸煙患者中比例較高，很快這類靶向藥就成為了他們的救命藥。

現(xiàn)在c-MET靶向藥重復(fù)了這個故事。不篩選患者，療效很差，選對攜帶特定突變的患者，效果就很明顯。

什么樣的患者比較容易攜帶c-MET的這種突變，可能從靶向藥獲益呢？

首先，EGFR和ALK都沒有突變的患者，最值得關(guān)注c-MET或RET這樣的新靶向藥。

c-MET突變的肺癌患者通常沒有EGFR或ALK突變。這種現(xiàn)象專業(yè)上叫做“致癌基因互斥”，也就是說一個特定的癌細胞通常只有一個強大的致癌基因，不會同時有兩個。

臨床研究中，發(fā)現(xiàn)c-MET突變的肺癌患者還有一些特點值得關(guān)注。

• 男性較多，歲數(shù)偏大，平均接近70歲。

• 吸煙者比例約為50%

這兩點和大家熟知的攜帶EGFR或ALK突變的患者非常不同。

EGFR或ALK突變，適合用對應(yīng)靶向藥的肺癌患者多數(shù)是不抽煙的女性，而且歲數(shù)不大，平均不到60歲，有不少40多歲的。以前我們說抽煙的肺癌患者一般不適合靶向藥物，就是因為這群人的特點。

但現(xiàn)在再說抽煙的肺癌患者不太適合靶向藥，就不夠準(zhǔn)確了。因為c-MET突變的肺癌患者中，不少是吸煙的男性。這里面不同的生物學(xué)機制值得研究。

（四）

雖然單獨使用的時候，最能受益的是c-MET突變患者，但c-MET抑制劑的價值不只于此。

藥物聯(lián)用的時候，可能惠及的人數(shù)就多了很多，甚至包括對三代EGFR靶向藥奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐藥的患者。

有兩個問題我經(jīng)常被問到：

• 使用一代EGFR靶向藥，耐藥后如果有T790M突變，可以使用三代藥物泰瑞沙，但沒有T790M突變怎么辦?

  
  

• 使用三代藥物泰瑞沙后，再次耐藥怎么辦？

對于一些患者，這倆問題目前的較好選擇是c-MET抑制劑聯(lián)合治療。

研究發(fā)現(xiàn)，c-MET蛋白活性上升，是EGFR突變肺癌對EGFR靶向藥物（包括一代和三代）耐藥的重要機制之一。據(jù)估計，對三代藥物奧希替尼耐藥患者中，30%和c-MET擴增有關(guān)。因此，如果用c-MET靶向藥聯(lián)合EGFR靶向藥，就可能延緩耐藥的產(chǎn)生，或者讓耐藥患者重新響應(yīng)治療。

這不只是純粹的理論，在臨床上已經(jīng)被初步證實。

比如，在代號為TATTON的臨床試驗中，對一代或三代靶向藥產(chǎn)生耐藥的患者，嘗試使用“沃利替尼+奧希替尼”組合療法，結(jié)果讓人欣喜。

他們被分為兩組：

• 第一組，對一代藥耐藥，且沒有T790M突變。

這些人單獨使用奧希替尼效果不夠好，但使用“沃利替尼+奧希替尼”后，高達52%的患者腫瘤縮小。

• 第二組，對三代藥奧希替尼耐藥。

這些人單獨使用奧希替尼已經(jīng)無效，但使用“沃利替尼+奧希替尼”后，28%患者的腫瘤再次縮小，而且中位無進展生存期接近10個月！

這些，都是c-MET靶向藥給患者帶來的全新希望。

相信科學(xué)，認真科研，精準(zhǔn)用藥，我們必將把越來越多的癌癥變?yōu)槁圆?/span>