在普通人群中，JCV血清陽(yáng)性率約為35％-39％（不同報(bào)道33％-91％不等），而尿檢出率約為70％。估計(jì)57.1％的MS和視神經(jīng)脊髓炎患者JCV血清陽(yáng)性。雖然在免疫功能健全個(gè)體中，JCV感染通常無(wú)癥狀，但隨著免疫細(xì)胞（特別是T淋巴細(xì)胞）數(shù)量減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能低下可導(dǎo)致癥狀性感染，發(fā)展為PML。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能不全可在多種情況下發(fā)生：

1. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：PML最初報(bào)道見(jiàn)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，估計(jì)患病率為0.07％，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病和骨髓移植患者發(fā)病率分別為8.3/10萬(wàn)人/年,11.1/10萬(wàn)人/年和35.4/10萬(wàn)人/年。有兩個(gè)因素導(dǎo)致罹患PML的相對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)：大部分淋巴細(xì)胞已轉(zhuǎn)化，不能參與免疫反應(yīng); 此外，治療誘發(fā)的免疫抑制可加重免疫缺陷。

2. 自身免疫性疾病：PML可見(jiàn)于未進(jìn)行免疫治療的自身免疫性疾病患者中。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其發(fā)病率約為2.4/10萬(wàn)人/年，而結(jié)節(jié)病可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，并后續(xù)出現(xiàn)PML。自身免疫性疾病通常采用免疫抑制劑治療，因此，這些情況下發(fā)生的PML可能與治療相關(guān)。

2005年，在單克隆α4-整合素-抗體那他珠單抗治療的復(fù)發(fā)-緩解型MS患者中報(bào)道3例PML，是“藥物誘發(fā)PML新時(shí)代”的起點(diǎn)。那他珠單抗誘導(dǎo)的JCV感染CD34+細(xì)胞遷移和已知的JCV反式激活因子POU2AF1/SpiB的上調(diào)可能為潛在機(jī)制。截止2018年6月，已有總共781例的那他珠單抗相關(guān)PML報(bào)道，全球總發(fā)病率為4.16/每1000名那他珠單抗治療的患者[95％置信區(qū)間（CI）3.87-4.46]。

最近報(bào)道了21例芬戈莫德治療的MS患者出現(xiàn)PML，其未歸因于先前的那他珠單抗治療[截至2018年5月，估計(jì)發(fā)病率3.71/10萬(wàn)患者/年（95％CI 2.29-5.67）]，以及19例（14例牛皮癬，5例MS）富馬酸二甲酯（DMF）治療患者出現(xiàn)PML，絕大多數(shù)存在長(zhǎng)期嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少。芬戈莫德和富馬酸酯誘發(fā)PML的風(fēng)險(xiǎn)雖然相對(duì)較低但仍需重視。

嵌合抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗也與PML有關(guān)。然而，估計(jì)利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生PML的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低至1/30000。截至2018年11月，有6例接受重組人源化抗CD20抗體Ocrelizumab治療患者出現(xiàn)PML的報(bào)道，但作者將其歸因于先前使用那他珠單抗（5例）和芬戈莫德（1例）的滯后效應(yīng)。PML與許多其他免疫調(diào)節(jié)藥物有關(guān)，但風(fēng)險(xiǎn)較低，如在硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤治療患者中均有發(fā)生PML的個(gè)案報(bào)道。

3. 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染：HIV感染患者可出現(xiàn)PML，但在廣泛使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）后風(fēng)險(xiǎn)降低。發(fā)生PML的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)取決于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，診斷時(shí)中位細(xì)胞數(shù)為50-70個(gè)/mm3。

4. 其他導(dǎo)致免疫抑制的系統(tǒng)性疾病：令人驚訝的是，嚴(yán)重的免疫抑制似乎并不是PML發(fā)生的必要先決條件。已有報(bào)道PML可見(jiàn)于肝硬化，腎功能衰竭，神經(jīng)退行性疾病和妊娠患者。此外，特發(fā)性CD4+淋巴細(xì)胞減少癥是潛在的隱匿性免疫抑制，使其面臨機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。

PML風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1. 那他珠單抗：由于相對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)，那他珠單抗治療患者的PML風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究較多。目前常用的危險(xiǎn)分層策略包括：（1）JCV特異性抗體應(yīng)答的血清學(xué)檢測(cè)；（2）CNS免疫缺陷的替代參數(shù)（那他珠單抗治療時(shí)長(zhǎng)，先前的免疫抑制）。那他珠單抗治療的患者抗-JCV陰性時(shí)，估計(jì)PML相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)<1/1000，而抗-JCV陽(yáng)性且合并先前免疫抑制劑使用和長(zhǎng)期那他珠單抗治療的患者，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)13/1000。高風(fēng)險(xiǎn)組每3-6個(gè)月應(yīng)行MRI檢查，延長(zhǎng)間隔劑量可以顯著降低PML風(fēng)險(xiǎn)但不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響。近來(lái)，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化截點(diǎn)樣本的系統(tǒng)性JCV抗體濃度定量（抗體指數(shù)）已得到關(guān)注，因?yàn)樵黾拥目贵w水平可能對(duì)應(yīng)于較高的病毒載量，復(fù)制速率和原型非編碼控制區(qū)域的重排。在沒(méi)有先前免疫抑制劑治療的患者中，抗-JCV抗體指數(shù)≤1.5對(duì)應(yīng)于PML低風(fēng)險(xiǎn)[0.1/每1000名患者（99％CI 0-0.3）]，而抗-JCV抗體指數(shù)＞1.5導(dǎo)致患者在那他珠單抗開(kāi)始使用后24月內(nèi)PML風(fēng)險(xiǎn)增加[1.0/每1000名患者（99％CI 0.84-1.07）]。這不應(yīng)與鞘內(nèi)抗體合成混淆，鞘內(nèi)抗體合成也通過(guò)'抗體指數(shù)'計(jì)算，在下文中描述。

2. 評(píng)估其他治療中PML風(fēng)險(xiǎn)的策略：在引起淋巴細(xì)胞數(shù)減少的藥物中，淋巴細(xì)胞減少的程度被認(rèn)為是評(píng)價(jià)免疫缺陷的替代指標(biāo)。富馬酸酯治療時(shí)，建議每3個(gè)月定期檢測(cè)一次血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，以識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的患者，并且已經(jīng)發(fā)布了DMF治療期間合并長(zhǎng)期（>6個(gè)月）3級(jí)淋巴細(xì)胞減少（<500/mm3）患者的安全建議。雖然大多數(shù)DMF相關(guān)PML患者存在嚴(yán)重（<500/mm3）和長(zhǎng)期（>2年）的淋巴細(xì)胞減少，但近來(lái)的病例報(bào)道提示中度淋巴細(xì)胞減少（>500/mm3）也可出現(xiàn)PML，需要引起警惕。

PML典型表現(xiàn)為進(jìn)行性皮質(zhì)癥狀，例如輕癱，認(rèn)知功能下降，感覺(jué)缺損，步態(tài)障礙，協(xié)調(diào)困難，偏盲或失語(yǔ)。高達(dá)20％的非那他珠單抗相關(guān)PML患者和高達(dá)36％的那他珠單抗相關(guān)PML患者在病程中可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。盡管術(shù)語(yǔ)“白質(zhì)腦病”提示主要累及腦白質(zhì)，但最近研究表明皮質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的JCV感染似乎有共同的特征。甚至有僅局限于皮質(zhì)病變的PML報(bào)道。PML的皮質(zhì)受累也可由皮層灰質(zhì)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞感染導(dǎo)致皮質(zhì)軸突脫髓鞘來(lái)解釋。這種JCV誘發(fā)的脫髓鞘和大腦皮質(zhì)的炎癥可導(dǎo)致癲癇發(fā)生，故臨床常見(jiàn)癲癇發(fā)作。

MRI對(duì)于發(fā)現(xiàn)臨床前（甚至在癥狀出現(xiàn)前數(shù)月）那他珠單抗相關(guān)PML的早期信號(hào)改變非常敏感。PML通常表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱白質(zhì)病變，體積較大，多累及弓形纖維（U形纖維），且罕見(jiàn)占位效應(yīng)（圖1）。典型的PML病變不局限于單支血管分布區(qū)，且可融合，累及多個(gè)腦葉白質(zhì)。病變?cè)赥1WI上呈低信號(hào)，T2WI和FLAIR上呈高信號(hào)，一般無(wú)灶周水腫（圖1）。PML病灶朝向白質(zhì)側(cè)邊界不清，但朝向皮質(zhì)側(cè)邊界清晰。

（圖1：“經(jīng)典型”P(pán)ML呈T2WI高信號(hào)[a-b]，T1WI低信號(hào)[c]，T1增強(qiáng)未見(jiàn)病灶強(qiáng)化[d]）

此外，在具有星形外觀（“銀河外觀”）的較大PML病灶附近和周?chē)梢?jiàn)小的點(diǎn)狀T2病變（圖2a）。在出現(xiàn)較大PML病灶之前，可以在PML癥狀前期觀察到這種點(diǎn)狀T2病變。

（圖2：a：T2WI可見(jiàn)腦干點(diǎn)狀病變；b：增強(qiáng)T1可見(jiàn)頂葉病灶邊緣強(qiáng)化；c：小腦受累的PML；FLAIR可見(jiàn)小腦半球高信號(hào)病灶，不伴有強(qiáng)化[未放圖]；d：矢狀位FLAIR可見(jiàn)小腦萎縮）

MRI信號(hào)變化也可以幫助區(qū)分PML病灶進(jìn)程。在DWI上，PML病變常表現(xiàn)為中央低信號(hào)，周?chē)咝盘?hào)，提示白質(zhì)病變邊緣彌散受限（圖3）。DWI高信號(hào)和ADC低信號(hào)可能提示疾病活動(dòng)區(qū)域，有助于區(qū)分活動(dòng)性和陳舊性膠質(zhì)細(xì)胞病變。

（圖3：a：T2WI可見(jiàn)顳頂葉病灶伴皮質(zhì)受累，以及丘腦病灶；b-c：DWI可見(jiàn)環(huán)狀高信號(hào)伴ADC低信號(hào)；d：典型MRS可見(jiàn)N-乙酰天冬氨酸[NAA]峰降低，膽堿[Cho]和乳酸[Lac]峰升高；e：增強(qiáng)T1可見(jiàn)病灶邊緣強(qiáng)化）

在MS患者中區(qū)分新的MS病灶和PML病灶具有挑戰(zhàn)性。近來(lái)，在那他珠單抗治療MS患者的MR藥物安全監(jiān)視研究表明，點(diǎn)狀T2病變，皮層灰質(zhì)受累，近皮層白質(zhì)受累，朝向灰白質(zhì)邊界不清混合病灶，大小>3cm以及病灶強(qiáng)化與PML相關(guān)，而局灶性病變以及位于腦室周?chē)c新的MS病變相關(guān)。 值得注意的是，那他珠單抗治療的MS患者中的這種PML病變可在癥狀出現(xiàn)前平均5.2月發(fā)現(xiàn)，且78%的確診前MRI掃描明顯可見(jiàn)。7T MRI上，環(huán)形強(qiáng)化的MS病灶可見(jiàn)中央靜脈，而在出現(xiàn)融合的PML病灶之前為點(diǎn)狀或銀河樣T2病變，可見(jiàn)超高場(chǎng)強(qiáng)MRI或有助于兩者區(qū)分。

炎癥型PML

主要局限于PML病灶外周的強(qiáng)化在HIV和那他珠單抗相關(guān)PML中的發(fā)生率分別<15％和30％-40％（圖3e）。在那他珠單抗相關(guān)PML中，該強(qiáng)化可能反映了由于血腦屏障的破壞或淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致的持續(xù)炎癥活動(dòng)。而免疫抑制的HIV陰性PML患者中經(jīng)常觀察到的強(qiáng)化可能提示PML的炎癥型亞型或PML免疫重建炎性綜合征（PML-IRIS）的早期階段。通過(guò)缺乏病變腫脹和灶周水腫，可以將炎癥型PML病變與PML-IRIS區(qū)分開(kāi)來(lái)。

免疫重建炎性綜合征

在先前免疫功能不全的患者中免疫系統(tǒng)部分或完全重建可導(dǎo)致對(duì)感染性病原體的炎癥反應(yīng)，其特征在于現(xiàn)有臨床癥狀的惡化或出現(xiàn)新的功能缺損。該綜合征被稱為免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），最常與HIV免疫抑制有關(guān)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加以及HIV血漿負(fù)荷降低可反映免疫重建。

在那他珠單抗相關(guān)PML中，停藥和血漿置換可能導(dǎo)致PML-IRIS。在沒(méi)有血漿置換的情況下，由于那他珠單抗的長(zhǎng)期作用，甚至可以在停藥幾個(gè)月后觀察到PML-IRIS。MRI已經(jīng)成為早期檢測(cè)IRIS的重要手段，其標(biāo)準(zhǔn)包括病灶強(qiáng)化和現(xiàn)有PML病灶快速進(jìn)展，伴水腫和潛在的占位效應(yīng)。最近一項(xiàng)研究表明，病灶外周的片狀和點(diǎn)狀強(qiáng)化是PML-IRIS最常見(jiàn)及早期征象，見(jiàn)于高達(dá)86%的那他珠單抗治療患者合并PML-IRIS。

幕下PML

PML也可累及幕下結(jié)構(gòu)。最近一項(xiàng)關(guān)于那他珠單抗相關(guān)PML患者的研究發(fā)現(xiàn)，33％的患者最初就有幕下受累，其中1/3的患者具有獨(dú)特的幕下表現(xiàn)。最常見(jiàn)的癥狀是共濟(jì)失調(diào)，辨距不良，構(gòu)音障礙和輕癱，主要累及小腦和腦橋（圖2c）。

顆粒細(xì)胞神經(jīng)元病（Granule cell neuronopathy）

顆粒細(xì)胞神經(jīng)元病是新近認(rèn)識(shí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)JCV病的表型，由JCV直接感染小腦顆粒細(xì)胞所致（圖2d）?；颊弑憩F(xiàn)為進(jìn)行性小腦綜合征（步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙和肢體共濟(jì)失調(diào)），伴有MRI上進(jìn)展性小腦萎縮。特定JC病毒株中其他高度保守的VP1 C-末端的突變可能使得病毒由嗜膠質(zhì)細(xì)胞到嗜小腦顆粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。

極少數(shù)情況下，JCV可能導(dǎo)致腦膜炎和腦膜腦炎，CSF中JCV聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）陽(yáng)性，而其他嗜神經(jīng)病毒陰性（圖4）。

（圖4：腦JCV病的不同臨床和影像學(xué)表現(xiàn)；*JCV腦膜炎基于單個(gè)病例報(bào)道）

任何存在免疫功能受損且出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者均應(yīng)考慮PML的可能。PML可以通過(guò)腦組織活檢或臨床，影像以及病毒學(xué)檢測(cè)來(lái)診斷。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)脫髓鞘，怪異星形膠質(zhì)細(xì)胞和增大的少突膠質(zhì)細(xì)胞以及免疫組化檢測(cè)到JCV抗原可確診（圖5）。

（圖5：PML的診斷流程；PRES：可逆性后部腦病綜合征）

在臨床實(shí)踐中，通常結(jié)合臨床，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)診斷PML。除了相符合的臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)之外，CSF中JCV PCR陽(yáng)性是確診本病所必需的。但是，CSF PCR結(jié)果可能陰性，因?yàn)镴CV拷貝數(shù)非常少而低于檢測(cè)下限（目前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院實(shí)驗(yàn)室為每毫升10個(gè)病毒基因組拷貝）。藥物誘發(fā)的PML（初始JCV PCR中假陰性率為34％）或IRIS的患者通常存在這種情況，可能由于免疫重建引起的局限性病毒復(fù)制或僅有部分CNS免疫監(jiān)視抑制所致。此時(shí)建議重復(fù)進(jìn)行CSF檢測(cè)。

最近發(fā)現(xiàn)，CSF JCV PCR陰性的PML患者可通過(guò)另外的方法診斷。成對(duì)的CSF和血清標(biāo)本中的鞘內(nèi)JCV抗體指數(shù)可反映鞘內(nèi)合成的JCV特異性抗體的程度。其值高于1.5（提示CSF中JCV特異性IgG比被動(dòng)擴(kuò)散預(yù)期的多1.5倍）或隨時(shí)間增加可提示CNS中潛在的JCV感染。但有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。如果臨床和影像學(xué)檢查懷疑PML，但CSF中無(wú)法通過(guò)PCR檢測(cè)到JCV，仍應(yīng)考慮行腦活檢確診。此外，對(duì)可能有潛在隱匿性免疫抑制的PML疑似病例的輔助檢查不應(yīng)局限于血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，還應(yīng)包括T細(xì)胞亞群。

在HIV陽(yáng)性患者中，可能存在類似臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的疾病包括HIV腦病和原發(fā)性CNS淋巴瘤。與PML相比，HIV腦病往往更加對(duì)稱，且皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)不受累，而原發(fā)性CNS淋巴瘤通常表現(xiàn)為明顯的水腫和強(qiáng)化。在HIV陰性患者中，可能貌似PML的疾病包括線粒體腦病，CNS血管炎，急性播散性腦脊髓炎，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，可逆性后部腦病綜合征，水痘-帶狀皰疹病毒性腦炎和CNS惡性腫瘤如高級(jí)別膠質(zhì)瘤。

目前尚無(wú)PML特異性治療手段，主要方法是恢復(fù)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以便重新控制JCV復(fù)制。對(duì)于HIV陽(yáng)性患者中開(kāi)始HAART，而HIV陰性患者則停用免疫抑制劑。在那他珠單抗相關(guān)PML中，可以行血漿置換，但近期研究發(fā)現(xiàn)血漿置換顯著延長(zhǎng)IRIS時(shí)間且沒(méi)有觀察到獲益。器官移植患者合并PML應(yīng)考慮使用最少劑量的免疫抑制劑。尚處于實(shí)驗(yàn)階段的治療選擇包括白介素2、白介素7、5HT2AR拮抗劑等。

IRIS的治療

如果正在接受HAART治療的HIV陽(yáng)性患者懷疑有IRIS，尚仍不清楚藥物是否應(yīng)暫時(shí)停用，因?yàn)橹袛嘀委熆赡軐?dǎo)致未來(lái)的耐藥性。盡管沒(méi)有共識(shí)，但給予類固醇激素可能對(duì)急性HIV-IRIS有效，可減少炎癥反應(yīng)。雖然在那他珠單抗相關(guān)IRIS中常推薦使用類固醇激素，但不應(yīng)預(yù)防性給藥，因其可能與更嚴(yán)重的功能性殘疾有關(guān)。

在那他珠單抗和HIV相關(guān)PML-IRIS的病例中，已報(bào)道使用小分子CCR5拮抗劑maraviroc可獲益，這可能與CCR5介導(dǎo)的炎癥和CCR5依賴性病毒對(duì)接減少有關(guān)。

PML的預(yù)后很大程度上取決于免疫缺陷的潛在病因和恢復(fù)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答的可能性。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者2月生存率仍然低至10％，HIV陽(yáng)性患者1年生存率在HAART治療前后分別為9％-23％和50％-63％。藥物相關(guān)PML的死亡率在自身免疫性疾病患者中為56.2％，移植后患者為68.4％，而腫瘤患者為83.3％。那他珠單抗治療的MS患者的存活率較高，總體生存率為76％。那他珠單抗相關(guān)PML存活率提高的預(yù)測(cè)因素為年齡小，既往功能殘疾少，無(wú)癥狀時(shí)診斷PML，MRI病變少以及病毒載量低。那他珠單抗相關(guān)PML存活者仍可有中度至重度的功能殘疾，早期診斷與更好的預(yù)后相關(guān)。在足夠的等待期后重新開(kāi)始不同的疾病修飾治療在PML存活者中似乎是安全的。

[參考文獻(xiàn)]

Bartsch T, Rempe T, Leypoldt F, Riedel C, Jansen O, Berg D, Deuschl G.The spectrum of progressive multifocal leukoencephalopathy: a practical approach.Eur J Neurol. 2019 Apr;26(4):566-e41.