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文丨Dorothy

來源丨醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

臨床上，我們經(jīng)常遇到一些缺血性卒中病人，沒有什么常見的危險因素，血脂血壓血糖都不高，不抽煙不喝酒，沒有房顫，易栓癥、血管炎都查了還是沒毛病……那到底為什么卒中會找到他們頭上？

在進(jìn)行了廣泛的血管、心臟和血清學(xué)評估后，仍無法找到卒中病因的，稱為“隱源性卒中”。2014年，學(xué)者Hart等更是提出了一個概念——原因不明的栓塞性卒中（ESUS），因為大部分的“隱源性卒中”其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)都符合栓塞性卒中的特點^[1]，只是栓塞的原因暫時沒找到。

有證據(jù)表明，這部分卒中占所有卒中的25%。隨著對疾病的認(rèn)識和檢測水平的提升，越來越多的病因?qū)晃覀冋J(rèn)識到。

（ESUS的可能機(jī)制）

Hart等提出了ESUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

常規(guī)情況下，遇到卒中病人，我們一般都給抗血小板治療。但是，遇到原因不明的栓塞性卒中，我們該繼續(xù)抗血小板嗎？對這部分病人來說，抗凝治療是否會更有幫助？

近日，JAMA Neurol上發(fā)表了一篇綜述就闡述了這兩個問題：

（左側(cè)：可能從抗凝治療中獲益的ESUS機(jī)制。右側(cè)：可能不會從抗凝治療中獲益的ESUS機(jī)制）

可能從抗凝治療中獲益的ESUS機(jī)制

▎ 亞臨床型房顫

亞臨床型房顫是ESUS的首要原因。

亞臨床型房顫常常是陣發(fā)性的，且可以沒有臨床癥狀，在形成栓子之后，又可以自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。因此，它常常被患者和醫(yī)生忽視，在新發(fā)卒中時容易診斷為“不明原因”。

怎么判斷？

長程心電監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)亞臨床型房顫的好方法。一項發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上的研究探討了植入式心電監(jiān)測儀（ICM）在卒中病中監(jiān)測房顫發(fā)生作用，發(fā)現(xiàn)ICM組檢出房顫的比例大大高于不用ICM的對照組^[3]。

要抗凝嗎？

由亞臨床型房顫引起的卒中，很有可能從抗凝治療中獲益。

但是，如果房顫是卒中之后發(fā)現(xiàn)的，這房顫能解釋上一次卒中的發(fā)生嗎？目前認(rèn)為它們的關(guān)系尚不明確。所以，卒中后新發(fā)房顫，其二級預(yù)防使用抗凝治療還是抗血小板治療，這個問題也尚未解決。在此前的研究中，大部分醫(yī)生選擇了抗凝^[4-5]。另外，有幾個比較抗凝和抗血小板治療亞臨床型房顫的試驗正在進(jìn)行，希望未來會有更多證據(jù)。

▎ 心房心肌病

在房顫發(fā)生以前，心房可能早已發(fā)生了一些器質(zhì)性改變。

怎么判斷?

（心臟MRI示心房心肌病。圖C來自于ESUS患者，沒有已知的房顫，但MRI可見左心房嚴(yán)重擴(kuò)大）

多項研究表明， 心房病變的標(biāo)志——V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢（PTFV1）增高與栓塞性卒中密切相關(guān)^[6-7]。這些結(jié)果意味著，即使沒有房顫發(fā)生，心房心臟病本身也可能導(dǎo)致栓塞性卒中。

(PTFV1升高）

要抗凝嗎？

目前，雖然對于無房顫的病人，在卒中二級預(yù)防方面，沒有證據(jù)表明抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療。

但亞組分析顯示，抗凝治療可使N端B型利鈉肽前體（N-proBNP）升高或左心房增大的亞組獲益^[8]。

▎ 未被識別的心梗

在心梗后，心肌形成瘢痕組織，容易誘發(fā)血栓形成。未被識別的心肌梗死可占所有心肌梗死三分之一，所以未被識別的心梗也是ESUS的原因之一。

怎么判斷？

（ESUS患者既往沒有心梗史，但MRI示心肌梗死）

幾項研究表明，卒中后肌鈣蛋白水平升高，可能提示著栓塞性卒中的病因是未被識別的心梗^[9-10]。

要抗凝嗎？

近期一些臨床試驗表明，對于穩(wěn)定期動脈粥樣硬化患者，抗凝 抗血小板治療比單用抗血小板治療獲益更多^[11]，但出血風(fēng)險也更大；而單用抗凝治療并不比單用抗血小板治療獲益更多。

▎ 卵圓孔未閉

關(guān)于卵圓孔未閉（PFO）與卒中的關(guān)系，過去幾十年來有許多相互矛盾的研究結(jié)果，有些認(rèn)為與卒中有關(guān)，有些認(rèn)為無關(guān)。

PFO引發(fā)卒中的機(jī)制被認(rèn)為是：栓子在靜脈系統(tǒng)形成后，通過PFO進(jìn)入動脈系統(tǒng)。如果這個機(jī)制成立，那么抗凝治療便可預(yù)防PFO相關(guān)性卒中。

一項meta分析顯示，經(jīng)皮PFO封閉術(shù)可降低年輕隱源性卒中患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這個結(jié)果似乎支持著PFO與卒中的相關(guān)性^[12]。

要抗凝嗎？

最近臨床試驗未發(fā)現(xiàn)PFO患者可從抗凝治療獲益。哪些PFO病人適合抗凝，可能需要進(jìn)一步探討。比如，是不是PFO缺口大的年輕患者，更需要接受抗凝治療呢？

▎ 惡性腫瘤

（多發(fā)ESUS，可能為腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)所致）

早在惡性腫瘤檢出前，卒中的風(fēng)險就已增加了。惡性腫瘤可能通過多種機(jī)制增加卒中風(fēng)險：如高凝狀態(tài)、反常栓塞、腫瘤栓塞、血管內(nèi)凝血導(dǎo)致的腦血管原位血栓形成、醫(yī)源性因素如抗栓藥物使用減少等。其中血液高凝狀態(tài)是最重要的因素。

要抗凝嗎？

除腫瘤栓塞外，其他機(jī)制導(dǎo)致的ESUS可能都從抗凝治療中獲益。

然而，惡性腫瘤患者抗凝風(fēng)險較高，因為他們常有全身和顱內(nèi)出血傾向。所以，腫瘤相關(guān)ESUS的患者，抗凝治療的安全性需要權(quán)衡。

可能不會從抗凝治療中獲益的ESUS機(jī)制

▎ 非狹窄性大動脈粥樣硬化

過去，大動脈性卒中定義為：動脈造影上可見顱內(nèi)和頸部大血管管腔狹窄50%以上。然而，近年研究表明，非狹窄性大動脈粥樣硬化也能導(dǎo)致相當(dāng)大比例的ESUS。

怎么判斷？

近年影像學(xué)的進(jìn)展可以更詳細(xì)地揭示血管壁和斑塊本身的特征（見 柳葉刀：除了狹窄程度，頸動脈斑塊還有這些“看點”?。?。

（斑塊內(nèi)出血的MRI表現(xiàn)）

軟斑、斑塊內(nèi)出血等高風(fēng)險特征很可能提示著，ESUS的發(fā)病來源于這些斑塊的撕裂并隨血流栓入腦動脈。

要抗凝嗎？

對于伴有大動脈粥樣硬化狹窄、或主動脈粥樣硬化的卒中患者，抗凝治療療效并不優(yōu)于抗血小板治療^[13-14]。故非狹窄性大動脈粥樣硬化的患者，可能也不會從抗凝治療中得到更多獲益。

▎ 非動脈粥樣硬化性血管病變

一些非動脈粥樣硬化血管病變也是卒中的機(jī)制，比如頸/椎動脈夾層。近期頸部創(chuàng)傷、呼吸道感染等可引發(fā)夾層。在有癥狀的頸/椎動脈夾層所致的卒中患者中，抗血小板和抗凝治療療效相當(dāng)^[15-16]。

其他非動脈粥樣硬化血管病變可能有：感染和炎癥性血管病、全身或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。

要抗凝嗎？

這些血管病變可能不會從抗凝治療中獲益。而在有出血傾向的血管病變中，抗凝還可能有害，比如β-淀粉樣蛋白相關(guān)性血管炎。

值得注意的是，不同機(jī)制之間可能有相互作用，這讓ESUS的病因推測變得更為復(fù)雜。比如，心房病變合并惡性腫瘤的病人，血液高凝狀態(tài)使栓子更易發(fā)生；惡性腫瘤所致全身炎癥會促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂，等等。

在未來，ESUS的病因推測及治療方案的抉擇，可能需要更多臨床試驗的數(shù)據(jù)。