嬰兒纖維肉瘤（IFS）是一種罕見的兒科癌癥，通常是先天性或出現(xiàn)在出生后的頭兩年。早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)手術(shù)切除通?？梢灾斡?，并且這種腫瘤對(duì)于化療也是敏感的。然而，一旦復(fù)發(fā)，治療手段就非常有限了。盡管近兩年，靶向及免疫治療在各類腫瘤中的進(jìn)展和新上市的藥物點(diǎn)燃了很多患者的希望，然而對(duì)于兒童腫瘤藥物的研發(fā)和進(jìn)展卻非常有限。

2018年底，隨著“治愈系”抗癌神藥拉羅替尼的震撼上市，部分兒童腫瘤患者也迎來(lái)了春天，因?yàn)檫@款針對(duì)17種實(shí)體瘤有效的藥物專門在兒童腫瘤種種做了臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步被證實(shí)該藥在部分兒童癌癥患者達(dá)到了93%的治療應(yīng)答！而使用這個(gè)藥的前提就是需要有NTRK融合。

這項(xiàng)早期（1/2期）臨床研究，招募了24位患者（其中17名患者攜帶TRK融合陽(yáng)性），在美國(guó)的8個(gè)地點(diǎn)完成，入組的病人都是1月大小到21歲的嬰兒、兒童和青少年。伴有局部轉(zhuǎn)移或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

有14例對(duì)Larotrectinib（拉羅替尼）的治療產(chǎn)生了應(yīng)答，而7例TRK融合基因突變陰性的病人對(duì)治療都沒有產(chǎn)生應(yīng)答，這說(shuō)明這個(gè)藥物是只針對(duì)TRK融合陽(yáng)性的。因此，大家基因檢測(cè)時(shí)，一定要找個(gè)靠譜的大公司使用組織樣本，分析基因突變的情況，萬(wàn)一有這個(gè)突變就中大獎(jiǎng)啦！

其中NTRK1和TMP3融合的兩名患者出現(xiàn)了完全緩解，另外兩名是部分緩解；

NTRK3和ETV6融合的兩名患者出現(xiàn)了完全緩解，有4名患者是部分緩解；

其中未知融合類型的卡在了部分緩解的邊緣上；

TRK融合突變陽(yáng)性的患者中，8例是嬰兒纖維肉瘤，7例是其他軟組織肉瘤，2例是乳頭狀甲狀腺癌。15例TRK融合突變陽(yáng)性的病人。即不管腫瘤類型如何，只要是TRK陽(yáng)性，對(duì)治療的應(yīng)答情況都還是不錯(cuò)的！該藥在部分兒童癌癥患者達(dá)到了93%的治療應(yīng)答！

“治愈”希望！90%以上的嬰兒纖維肉瘤存在NTRK融合！

這個(gè)藥物無(wú)疑給兒童腫瘤患者，尤其是嬰兒纖維肉瘤帶來(lái)了“治愈”的希望，為什么這么說(shuō)呢？

首先，經(jīng)過(guò)臨床證實(shí)，這款藥物對(duì)NTRK陽(yáng)性的兒童腫瘤患者有效率高達(dá)93%；

其次，NTRK融合頻率非常低，比如說(shuō)在常見的肺癌中，只有0.2-3.3%，即使效果好也不是誰(shuí)都能用的，然而，這種罕見的突變卻在91%~100%的嬰兒纖維肉瘤中存在，這意味著，幾乎所有嬰兒纖維肉瘤都存在這個(gè)突變，一旦檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，使用拉羅替尼治療，就有希望達(dá)到很好的治療效果！

上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，這個(gè)基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就導(dǎo)致了異常的活性，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的發(fā)生。

NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）

NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合

NTRK3基因編碼TRKC，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合

3個(gè)TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。

目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合。

NTRK基因的靶向治療

1

拉羅替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批準(zhǔn)的不分年齡和癌種類型針對(duì)NTRK融合的廣譜TRK抑制劑，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長(zhǎng)。而本次NCCN指南更新，將拉羅替尼納入NTRK融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線治療，也是基于其重磅的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，詳情點(diǎn)擊：

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4例接受拉羅替尼治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)（從8.21到> 20.27個(gè)月）

Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，報(bào)告的主要是1級(jí)不良事件的發(fā)生，除了患者中發(fā)現(xiàn)的1級(jí)2級(jí)不良事件（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）。

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2

Entrectinib（RXDX-101）是生物制藥公司Ignyta第一個(gè)通過(guò)臨床第一階段轉(zhuǎn)入全球關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)的療法。

▲Entrectinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Medicinal Products）

Pan-TRK抑制劑entrectinib（RXDX101）在多種局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤類型中同時(shí)進(jìn)行測(cè)試，作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。詳情點(diǎn)擊：抗癌新藥RXDX--101最新數(shù)據(jù)出爐！針對(duì)ROS1/MET/TRK多種突變癌癥有效！

纖維肉瘤如何進(jìn)行NTRK基因檢測(cè)？

看到上述振奮人心的介紹，是不是又讓山重水復(fù)疑無(wú)路的嬰兒纖維肉瘤患者多了一份希望，但是想使用這款“治愈系”神藥有個(gè)硬性條件，必須含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突變或擴(kuò)增都不適合。那么纖維肉瘤患者該如何檢測(cè)NTRK融合呢？一般的基因檢測(cè)可以嗎？我們先來(lái)了解以下幾點(diǎn)：

一、TRK融合有哪些融合類型？各占比多少？

TRK融合包括TRKA （NTRK1）（約占45%）、TRKB （NTRK2）（約占2%）和TRKC（NTRK3）（約占53%）。

二、纖維肉瘤中常見的NTRK融合是哪個(gè)？

嬰兒纖維肉瘤中常見的是 ETV6-NTRK3。

三、嬰兒纖維肉瘤患者中NTRK融合人群有多少？

91%-100%的嬰兒纖維肉瘤 存在 NTRK 融合。

四、嬰兒纖維肉瘤該使用什么方法進(jìn)行NTRK基因融合檢測(cè)呢？

目前，有多種方法可用于檢測(cè)NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測(cè)。

NCCN指南推薦二代測(cè)序（NGS）最具優(yōu)勢(shì)。

基于肉瘤組織學(xué)的復(fù)雜性，其基因檢測(cè)比其他癌癥更具挑戰(zhàn)性，并且，肉瘤中融合突變的頻率更高，而檢測(cè)融合的最佳方法是進(jìn)行下一代測(cè)序（NGS），最好采用基于混合捕獲的方法平臺(tái)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使您使用非常好的基于DNA的NGS測(cè)試，您仍然可以錯(cuò)過(guò)其中一些融合。這是因?yàn)闄z測(cè)的內(nèi)含子的長(zhǎng)度受限，很難找到這些融合。最好的檢測(cè)方法是尋找一種既包含DNA，又具有RNA的分析的檢測(cè)，以便最大限度地提高檢測(cè)出這些融合的可能性。

針對(duì)這些難點(diǎn)，foundation medicine專門開發(fā)了用于檢測(cè)肉瘤的

FoundationOne Heme，包括但不限于：白血病，骨髓增生異常綜合征，骨髓增生性腫瘤，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，尤文肉瘤和平滑肌肉瘤等。

FoundationOne Heme經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，可檢測(cè)400多種癌癥相關(guān)基因中的四大類基因組改變。除了DNA測(cè)序，F(xiàn)oundationOne Heme還使用超過(guò)250個(gè)基因的RNA測(cè)序來(lái)捕獲廣泛的基因融合，血液系統(tǒng)惡性腫瘤和肉瘤的常見驅(qū)動(dòng)因素。

此外，近日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予美國(guó)凱瑞思公司開發(fā)的MI Transcriptome伴隨診斷（CDx）測(cè)試突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。這一檢測(cè)旨在發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤中的基因融合，幫助臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)能夠從特定靶向療法中獲益的癌癥患者。詳情點(diǎn)擊：癌癥基因融合突變不容忽視，F(xiàn)DA剛專門批準(zhǔn)伴隨診斷（附位點(diǎn)）

在此，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)為大家推薦以下權(quán)威基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)：

中國(guó)

泛生子（NGS全基因檢測(cè)：組織825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI；單癌種）；

世和基因（NGS全基因檢測(cè)：組織422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以選擇一次消費(fèi)，終身免費(fèi)檢測(cè)）；

思路迪（NGS全基因檢測(cè)：組織417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A；單癌種：乳腺癌and婦科腫瘤BRCA1/2、結(jié)直腸癌17基因、全部遺傳性腫瘤44基因）；

美國(guó)

凱瑞思（NGS全基因檢測(cè)：組織592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液無(wú)法郵寄至美國(guó)，采用多平臺(tái)檢測(cè)方法，交互印證，保證結(jié)果更精準(zhǔn)：免疫組化、顯色原位雜交、熒光原位雜交、焦磷酸測(cè)序等9種檢測(cè)技術(shù)）

Foundation Medicine（NGS全基因檢測(cè)：組織324基因+TMB+MSI+PD-L1）

申請(qǐng)電話：400-666-7998

結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對(duì)患者來(lái)說(shuō)更是一件好事。越來(lái)越多纖維肉瘤患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，獲得更長(zhǎng)的生存期甚至達(dá)到臨床治愈。