本共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)及推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見表1和表2

EGFR-TKI導(dǎo)致的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。

因此，在EGFR-TKI治療前應(yīng)告知患者及其家屬治療中可能出現(xiàn)的腹瀉和肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，并配合醫(yī)生在治療過程中進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以期早期診斷，并采用恰當(dāng)?shù)闹委煼桨负筒呗浴?nbsp;

1.1  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉及其處理 

1.1.1  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率  

EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的確切機(jī)制尚不明確，有研究提示可能與氯離子的過度分泌有關(guān)。EGFR-TKI治療后，腹瀉發(fā)生的頻率較高，甚至可能出現(xiàn)臨床上較為嚴(yán)重的腹瀉。在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，腹瀉的總體發(fā)生率報(bào)道為9.5%-95.2%，≥3級(jí)的發(fā)生率為 1%-14.4%（表3）。 

1.1.2  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的臨床診斷  

腹瀉的臨床表現(xiàn)主要為大便次數(shù)明顯增多和大便性狀的改變。通常，腹瀉時(shí)的大便性狀可表現(xiàn)為稀便、水樣便、粘膿便或膿血便。嚴(yán)重腹瀉時(shí)，患者可出現(xiàn)口渴、皮膚粘 膜彈性變差等脫水癥狀，少數(shù)患者還會(huì)伴有明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體 溫不升、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高等）表現(xiàn)。 

對(duì)于EGFR-TKI治療前無腹瀉而治療后出現(xiàn)腹瀉癥狀者，或EGFR-TKI治療前已有腹瀉而治療后腹瀉癥狀顯著加重者，均應(yīng)考慮EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的可能性。 

因此，其診斷依據(jù)應(yīng)包括明確的服用EGFR-TKI史，以腫瘤患者通常伴隨腸道菌群紊亂，而腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腹瀉。而且，腫瘤患者免疫功能低下，是腸道感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，一旦出現(xiàn)腸道病原學(xué)微生物感染，也可出現(xiàn)腹瀉癥狀。

此外，一些腫瘤如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的類癌綜合征、胃泌素瘤、血管活性腸肽（VIP）瘤等，疾病本身也可導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。因此，在建立EGFR-TKI所致腹瀉診斷時(shí)，應(yīng)同時(shí)排除或鑒別其他原因?qū)е碌母篂a。由于會(huì)影響到后續(xù)EGFR-TKI的治療策略，排除其他原因?qū)е碌母篂a是至關(guān)重要的。 

1.1.3  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的臨床評(píng)估  

臨床上，一旦診斷為EGFR-TKI所致腹瀉，應(yīng)對(duì)腹瀉進(jìn)行合理評(píng)估，了解腹瀉的嚴(yán)重程度，為后續(xù)治療決策提供依據(jù)。 

目前，通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是美國國立癌癥研究所（NCI）針對(duì)消化道不良反應(yīng)制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。2017年NCI發(fā)布了更新的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（ CTCAE）5.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

腹瀉采用的是CTCAE 5.0 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表4）。

除按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)外，尚應(yīng)對(duì)下列內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估：

（1）確認(rèn)出現(xiàn)腹瀉癥狀的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間； 

（2）記錄排便次數(shù)及排便性狀；

（3）評(píng)估是否有發(fā)燒、暈眩、痙攣等癥狀，以排除伴隨其他更嚴(yán)重副作用的可能；

（4）評(píng)估患者的飲食特點(diǎn)與對(duì)先前治療的依從性。 

1.1.4  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的預(yù)防  

對(duì)于EGFR-TKI所致腹瀉的預(yù)防措施主要包括以下內(nèi)容：獲得患者接受EGFR-TKI治療開始前6周的大便信息，以便更好評(píng)估 EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的狀況；

在治療開始前收集患者同時(shí)服用的其他藥物以及其他臨床狀況，以便評(píng)估藥物對(duì)消化系統(tǒng)潛在的影響，對(duì)可能導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物相互作用也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；

EGFR-TKI治療期間應(yīng)低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用瀉藥，除非有醫(yī)囑。

 1.1.5  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理  

對(duì)EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的患者，處理措施可參考表5。

1.1.6  EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的中醫(yī)論治(詳見原文）

1.2EGFR-TKI相關(guān)性藥物性肝損傷（DILI）及其處理 

1.2.1  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的發(fā)生率在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，DILI的發(fā)生率為5%-55.3%，≥3級(jí)的發(fā)生率為0.4%-26.3%（表6）。

除阿法替尼以外，多數(shù)EGFR-TKI主要通過肝臟（CYP450）酶系代謝。

有研究認(rèn)為EGFR-TKI的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是EGFR-TKI肝毒性的另一種機(jī)制。 

1.2.2  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床診斷

1.2.2.1 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查  

DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。因此，對(duì)于EGFR-TKI治療過程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。但無癥狀患者，并非一定能排除DILI可能。 

血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。EGFR-TKI治療過程中，定期篩查這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。

超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（ CT）或磁共振成像（ MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強(qiáng)烈臨床提示時(shí)，可考慮進(jìn)行相應(yīng)檢查。事實(shí)上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過程中常用的手段。 

1.2.2.2  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床診斷和鑒別診斷  

DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實(shí)踐中，對(duì)疑似DILI患者，首先要確認(rèn)患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過因果關(guān)系評(píng)估量表來確定肝損傷與可疑藥物EGFR-TKI的因果關(guān)系。

通常，RUCAM量表打分在6分以上時(shí)，可建立DILI診斷；3分-5分時(shí)是否可建立診斷目前仍存有爭議。診斷的具體流程和策略可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》，如圖1。 

完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。 

由于（1）DILI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個(gè)月、長達(dá)數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。

盡管DILI的組織學(xué)無特異性表現(xiàn)，但進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，尤其是自身免疫性肝炎（ AIH）不能除外時(shí)，肝臟組織學(xué)可以提供額外的信息幫助我們進(jìn)行鑒別診斷。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時(shí)，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。 

需要提醒的是，對(duì)腫瘤患者而言，患者除了應(yīng)用EGFR-TKI外，有可能同時(shí)服用其他藥物包括其他處方和非處方藥、傳統(tǒng)中藥、保健品等治療，而這些信息 患者可能不會(huì)主動(dòng)告知醫(yī)生，因此，在建立DILI診斷時(shí)，肝損傷是由EGFR-TKI引起的還是服用其他藥物引起的，應(yīng)注意鑒別。 

1.2.2.3  DILI的臨床分型  

診斷DILI后，應(yīng)對(duì)肝損傷進(jìn)行臨床分型。對(duì)于EGFR-TKI所致肝損傷，目前無證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對(duì)多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》進(jìn)行：

（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥ 3×ULN，且R≥5；

（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN， 且R≤2；

（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2<R<5。

R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。 

1.2.3  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床評(píng)估  

對(duì)所有診斷為 DILI的患者，可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布 的《藥物性肝損傷診治指南》，評(píng)估肝損傷的嚴(yán)重 程度，見表7。 

1.2.4  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的預(yù)防  

對(duì)于EGFR-TKI所 致肝損傷的預(yù)防主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：

認(rèn)真閱讀 EGFR-TKI類藥物的說明書，了解藥物肝毒性的整體情況，了解藥物應(yīng)用的禁忌證和注意事項(xiàng)；

用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝損傷的發(fā)生，定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)；遵循說明書和臨床指南合理用藥；

聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4酶抑制劑或誘導(dǎo)劑，應(yīng)對(duì)EGFR-TKI進(jìn)行劑量調(diào)整；加強(qiáng)用藥知情同意管理，提高患者對(duì)EGFR-TKI所致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)；肝功能改變嚴(yán)重或惡化時(shí)，考慮終止用藥 等。 

1.2.5  EGFR-TKI相關(guān)性DILI的處理  

DILI的基本治療原則：

（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物；

（2）充分權(quán) 衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重 的風(fēng)險(xiǎn)；

（3）根據(jù)肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/p>

（4）急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（ALF/SALF）等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。 

由于在多數(shù)人群中機(jī)體對(duì)藥物的肝毒性可產(chǎn)生適應(yīng)性，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)臨床上很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷和肝衰竭的情況相對(duì)少見，因此，多數(shù)情況下血清ALT或AST升高而無癥狀者并非是必須立即停藥的指征。但出現(xiàn)TBil 和（或）INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)，重度或懷疑有急性肝功能衰竭征象者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診到?？漆t(yī)生，必要時(shí)行肝移植治療。

DILI的具體治療措施見表8。 

關(guān)于停藥后，能否再用同一個(gè)EGFR-TKI或換成其他的EGFR-TKI進(jìn)行治療，目前沒有明確的共識(shí)和推薦。

日本曾報(bào)道過一例EGFR突變陽性肺腺癌的日本老年女性患者，在使用吉非替尼16周后出現(xiàn)肝毒性（AST 和ALT升高，毒性級(jí)別分別為1級(jí)和3級(jí)），停藥后肝酶恢復(fù)至正常水平。換用厄洛替尼治療10周，肝酶再次升高。停藥2周，再次使用厄洛替尼，劑量從100mg/d 減至50 mg/d，直至肝酶恢復(fù)正常水平。隨后換用阿法替尼，治療超過44周，未發(fā)現(xiàn)肝毒性的證據(jù)。

作者認(rèn)為，這是首次使用阿法替尼成功治療經(jīng)吉非替尼和厄洛替尼治療出現(xiàn)高級(jí)別肝毒性的案例報(bào)道。

另一項(xiàng)研究使用吉非替尼治療8例NSCLC患者出現(xiàn)AST和 ALT升高，隨后吉非替尼停用或減量，然后患者均換用厄洛替尼，雖有3例患者出現(xiàn)肝毒性（2例1級(jí)、1例2 級(jí)），但均能耐受，因此，作者認(rèn)為，對(duì)于吉非替尼所致肝毒性的患者，換用厄洛替尼，同時(shí)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，是個(gè)不錯(cuò)的替代方案。 

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，降低患者靶向治療的依從性，增加停藥風(fēng)險(xiǎn)，從而影響治療效果。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，早期發(fā)現(xiàn)并識(shí)別消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，提前采取相關(guān)的預(yù)防措施。醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行合適的管理，以盡可能降低消化系統(tǒng) 不良反應(yīng)對(duì)患者的影響，維持患者的生活質(zhì)量。EGFRTKI治療中應(yīng)充分權(quán)衡抗腫瘤治療的獲益和可能帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，既避免不必要的劑量減少或者中斷治 療從而影響抗癌效果，也避免忽視相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

EGFR對(duì)皮膚生理學(xué)有多種作用，包括刺激表皮生長、抑制分化、加速傷口的愈合等。抑制EGFR的活性可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而引起多種皮膚不良反應(yīng)，如皮疹/痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、瘙癢和指甲/甲周組織的炎癥。

EGFR-TKI導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)，不僅影響患者生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致正常治療無法繼續(xù)，嚴(yán)重影響腫瘤的治療效果，其中又以皮疹/痤瘡樣皮疹和甲溝炎兩類不良反應(yīng)最為常見。

因此，本章節(jié)著重對(duì)皮疹/痤瘡樣皮疹和甲溝炎兩類皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率、高危因素、臨床表現(xiàn)、診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及防治措施進(jìn)行歸納總結(jié)。
2.1  不同EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率  

不同 EGFR-TKI的III期臨床研究中皮疹/痤瘡樣皮疹的發(fā)生 率為15.5%-89.1%，≥3級(jí)的發(fā)生率1%-16.2%。甲溝炎的發(fā)生率4%-56.8%，≥3級(jí)的發(fā)生率0-11.4%（表9）。 

2.2  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的高危因素  

由于EGFR存在于所有正常上皮和部分間葉來源的細(xì)胞 （包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、外毛根鞘和皮脂腺），因此，EGFR-TKI對(duì)皮膚及其附屬器官具有特殊的毒副反應(yīng)。

EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度不僅與所用EGFR-TKI的種類和治療時(shí)間相關(guān)，也與患者自身因素相關(guān)，如吸煙、免疫狀態(tài)、遺傳變異（如K-ras突變）等相關(guān)。

加重EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的因素有陽光暴曬、同期進(jìn)行放射治療、皮膚保濕不充分、老年人、曾接受細(xì)胞毒藥物治療繼而導(dǎo)致皮膚屏障改變的患者等。 

2.3  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的臨床癥狀  

EGFR-TKI所致的皮疹/痤瘡樣皮疹多在靶向藥物治療后1周-2周發(fā)生，常發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時(shí)下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙癢和皮膚干燥，常使患者 心煩意亂，影響日常生活和夜間睡眠。

EGFR-TKI引起的痤瘡樣皮疹與尋常痤瘡具有差異。尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥以及其他繼發(fā)性反應(yīng)造成的，初發(fā)損害常為白頭粉刺及黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好發(fā)；而EGFR-TKI所致的皮疹形態(tài)單一，以丘疹膿皰疹為主，可伴有瘙癢，在臨床和組織病理學(xué)特征方面都不同于尋常痤瘡。

指甲改變多出現(xiàn)在EGFR-TKI初始治療后4-8周，可發(fā)生于任何指甲或腳趾甲，通常由指（趾）甲根部的邊緣開始出現(xiàn)紅腫、疼痛，之后兩側(cè)甲溝逐漸有發(fā)炎、潰瘍、出現(xiàn)化膿性肉芽組織等癥狀，使指（趾）甲內(nèi)嵌，造成患者活動(dòng)不便。

EGFR-TKI所致皮疹和甲溝炎的臨床表現(xiàn)見表10。 

2.4  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的診斷和分級(jí)  

根據(jù)明確的EGFR-TKI服用史、以及相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行診斷。同時(shí)需排除具有類似癥狀的其他相關(guān)疾病。 

2.5  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的分級(jí)  

對(duì)EGFR-TKI皮膚不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的評(píng)估是治療該病的基礎(chǔ)。目前通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是NCI針對(duì)皮膚不良反應(yīng)制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。痤瘡樣皮疹和甲溝炎的分級(jí)參考2017年NCI發(fā)布的CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，具體見表11。 

2.6  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防  

使用EGFRTKI治療之前，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向患者及其家屬進(jìn)行患者教育：首先，EGFR-TKI所致的皮疹不具有傳染性；其次，皮疹與普通痤瘡具有差別，部分非處方藥（ OTC）類的痤瘡治療藥物缺乏療效。指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施，如囑咐防曬，建議使用防曬系數(shù)（SPF≥30）的廣譜防曬用品；每天保持皮膚的清潔與濕潤，溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳霜；EGFR-TKI治療過程中需穿寬松、透氣的鞋子，堅(jiān)持溫水沐足后涂抹潤膚霜可預(yù)防足部 皮疹的發(fā)生，治療足癬等原發(fā)疾病。 

對(duì)于不同類型的皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防措施見表 12。 

2.7  EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的處理  

針對(duì)痤瘡樣皮疹和甲溝炎的具體治療方法見表13和表14。

 國外有文獻(xiàn)推薦：

治療痤瘡樣皮疹1級(jí)時(shí)，可使用 1%-2%的紅霉素；

治療2級(jí)痤瘡樣皮疹時(shí)，可口服土霉素500mgbid（5A）。 

治療瘙癢時(shí)，可使用的抗組胺藥包括：左西替利嗪5 mg qid、地氯雷他定5 mg qid、苯海拉明25 mg-50 mg tid、羥嗪25 mg tid或非索非那定60 mg tid。

重度瘙癢者 可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受體激 動(dòng)劑（如果患者有腎功能損害則調(diào)整），如加巴噴丁 每8小時(shí)300 mg或普瑞巴林每8小時(shí)50 mg-75 mg；三環(huán)類藥物，如多西平每8小時(shí)25 mg-50 mg、阿瑞匹坦三次： 第1天125 mg，第2天和第3天各80 mg（5A）。

國外推薦用藥：

治療1級(jí)甲溝炎時(shí)，可外用1%紅霉素、1%四環(huán)素、1%氯霉素和碘軟膏和20%硝酸銀 （5A）。 

總之，多數(shù)EGFR-TKI所致痤瘡樣皮疹和甲溝炎是可防、可控的，亦有部分患者的皮疹隨治療而趨向穩(wěn)定，相對(duì)嚴(yán)重的患者停藥后皮疹可消退，再次用藥皮疹再發(fā)或加重。因此為改善患者生活質(zhì)量，提高靶向治療的依從性，應(yīng)正確防治EGFR-TKI所致的痤瘡樣皮疹和甲溝炎。

對(duì)輕-中度不良反應(yīng)，可采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預(yù)等提高患者的生活質(zhì)量，而無需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；對(duì)重度不良反應(yīng)，應(yīng)系統(tǒng)用藥對(duì)癥改善癥狀，必要時(shí)減量或暫?？鼓[瘤靶向治療，待皮疹改善后調(diào)整抗癌方案。

2.7  EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的中醫(yī)論治（詳見原文）

EGFR-TKI類藥物在治療中可引起藥物相關(guān)口腔粘膜炎等不良反應(yīng)。現(xiàn)就EGFR-TKI類藥物會(huì)導(dǎo)致藥物相關(guān)口腔粘膜炎的發(fā)生率、分級(jí)、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療闡述如下。 

3.1  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的發(fā)生率  

不同的EGFR-TKI藥物所致的口腔粘膜炎其發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定差異。其中，吉非替尼所致所有級(jí)別口腔粘膜炎的發(fā)生率約17%-23.9%，3級(jí)及以上的發(fā)生率<1%；厄洛替尼所致的口腔粘膜炎的發(fā)生率約8%-13%，3級(jí)及以上的發(fā)生率為1%；阿法替尼所致口腔粘膜炎的發(fā)生率約51.9%-72.1%，3級(jí)及以上的發(fā)生率4.4%-8.7%；奧希替尼所致口腔粘膜炎的發(fā)生率約15%-29%，3級(jí)及以上的發(fā)生率<1%。

表15為這些III期臨床研究所示的口腔粘膜炎的發(fā)生率。 

3.2  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的臨床表現(xiàn)、診斷、 分級(jí)  

EGFR-TKI藥物引起的口腔粘膜炎，常在用藥開始第13-19天出現(xiàn)。病人口腔粘膜出現(xiàn)紅斑、水腫、糜爛，進(jìn)一步形成點(diǎn)狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、雙頰、舌、口底粘膜；粘膜潰瘍表覆偽膜、滲血，引起疼痛、吞咽困難、味覺異常等。

口腔粘膜炎分級(jí)亦采用CTCAE 5.0 的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，見表16。 

3.3  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的危險(xiǎn)因素及造成的危害見表17。 

3.4  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的預(yù)防  

鑒于當(dāng)前國人口腔衛(wèi)生健康狀況不容樂觀，齲病、牙周炎及口腔粘膜病發(fā)病率高，目前仍是常見的口腔疾患。所以建議在使用EGFR-TKI類藥物之前，應(yīng)接受口腔健康教育 指導(dǎo)，從而降低EGFR-TKI相關(guān)口腔粘膜炎的發(fā)生率 和級(jí)別。 

口腔健康教育的內(nèi)容包括：指導(dǎo)腫瘤病人完成日 常個(gè)性化的口腔衛(wèi)生維護(hù)，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙線、牙縫刷、沖牙器）的選擇及使用，如發(fā)現(xiàn)病人口腔存在嚴(yán)重感染病灶應(yīng)適度干預(yù)。與病人建立聯(lián)系，以便對(duì)使用EGFR-TKI相關(guān)藥物的病人進(jìn)行隨診，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)1級(jí)和2級(jí)口腔粘膜炎，適時(shí)適度緩解癥狀，防止口腔粘膜炎發(fā)展成3級(jí)及以上。 

3.5  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的治療  

EGFR-TKI所致的口腔粘膜炎，其臨床處理原則及目的為：

控制疼痛，覆蓋潰瘍面，使其盡早愈合；

保持口腔清潔，減少多重感染；

阻止口腔粘膜炎發(fā)展為3級(jí)或4級(jí)；

多學(xué)科協(xié)作治療口腔粘膜炎引起的潰瘍出血、口腔多重感染、營養(yǎng)不良、脫水、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。

EGFRTKI類藥物治療前及治療中，腫瘤?？漆t(yī)師、口腔醫(yī)師、營養(yǎng)師應(yīng)溝通協(xié)作；口腔醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者自用 藥起，每天自行完成口腔檢查、口腔清潔，保證每日 均衡營養(yǎng)及水的攝入，禁煙酒，禁用含有酒精的含漱劑，唇部干燥可使用無刺激性油膏；如有不適，可與口腔醫(yī)師溝通。見表18。 

國外指南或文獻(xiàn)對(duì)口腔粘膜炎的管理措施和用藥推薦：

1級(jí)：餐后可使用芐達(dá)明含漱液（1A）?？墒褂门晾蛎鳎?A）。

3級(jí)：如嚴(yán)重疼痛影響生活質(zhì)量，可局部給予2%嗎 啡含漱劑（3A）、0.5%多慮平含漱劑（4A）。 

3.6  EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的中醫(yī)論治（詳見原文）

ILD是以肺間質(zhì)為主要病變的眾多異質(zhì)性疾病的總稱，以局灶或彌漫性肺間質(zhì)的非感染性炎性改變和進(jìn)行性纖維化，甚至發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全為病變特點(diǎn)。

EGFR-TKI導(dǎo)致的ILD雖然發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生可嚴(yán)重威脅患者的生命。 

EGFR-TKI相關(guān)性ILD的發(fā)生機(jī)制，可能是因?yàn)榉闻軮I型上皮細(xì)胞表達(dá)EGFR，參與肺泡壁的修復(fù)，而EGFR-TKI和抗EGFR單抗二者在抑制腫瘤生長的同時(shí)，也抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長和損傷的修復(fù)而加重肺損害。此外，EGFR-TKI可能引起肺泡和支氣管上皮損傷及慢性炎癥，二者均刺激成纖維細(xì)胞遷移、增生、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而引起肺纖維化，導(dǎo)致ILD的形成。另外，部分ILD可能是由于機(jī)體對(duì)EGFRTKI的免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)所導(dǎo)致。

 4.1不同EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率和死亡率  不同EGFR-TKI的III期臨床研究中藥物相關(guān)性ILD的發(fā)生率和死亡率不同（發(fā)生率：0%-5.3%；死亡率 0%-0.9%），見表19。

此外，不同EGFR-TKI相關(guān)性ILD的發(fā)生時(shí)間也不同，見表20。 

4.2EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素  

EGFRTKI相關(guān)性ILD的危險(xiǎn)因素包括：

男性；

近期放化療史；

吸煙史；

年齡≥55歲；

體力狀態(tài)（ PS）評(píng)分>2分；

影像學(xué)檢查顯示正常肺組織 <50%；

有間質(zhì)性肺疾病病史；

肺氣腫或慢性阻塞性肺??；

肺部感染；

被診斷為癌癥的時(shí)間短（<6個(gè)月）； 

合并心血管疾病。 

4.3EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的臨床表現(xiàn)  

EGFRTKI相關(guān)性ILD起病方式多樣，既可表現(xiàn)為用藥數(shù)天至數(shù)周即有明顯臨床表現(xiàn)的急性或亞急性起病，甚至短期內(nèi)危及生命，也可表現(xiàn)為慢性隱匿起病，逐漸進(jìn)展至呼吸衰竭，發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬不可逆轉(zhuǎn)階段。癥狀、影像和病理表現(xiàn)各異，有時(shí)與腫瘤進(jìn)展難以鑒別，少數(shù)情況下可因合并感染而加重病情，或因需治療EGFR-TKI相關(guān)性ILD而終止抗腫瘤治療，進(jìn)而腫瘤進(jìn)展，不僅使病情復(fù)雜化甚至危及生命。 

EGFR-TKI所致ILD的主要臨床癥狀常見以咳嗽 （以干咳為主）起病，伴或不伴有漸進(jìn)性加重的呼吸困難和發(fā)熱。

（1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；

（2）呼吸困難：多數(shù)患者表現(xiàn)為隱匿起病，漸進(jìn)性，活動(dòng)后呼吸困難； 

（3）發(fā)熱：以低熱更為常見，容易與肺部感染相混 淆；

（4）通常沒有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等；

（5）最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的雙肺纖維化（蜂窩肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查體可聞及雙下肺吸氣末捻發(fā)音 或濕啰音。

肺功能檢查為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低、可伴低氧血癥。

胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，可有急性彌漫性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、隱源性機(jī)化性肺炎、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎等的影像學(xué)改變特征，如雙肺散在或融合的斑片狀陰影、或彌漫性分布的磨玻璃樣或網(wǎng)格狀改變、小葉間隔增厚、多灶性肺實(shí)變、肺實(shí)變伴牽 拉性細(xì)支氣管擴(kuò)張，最終可進(jìn)展為肺纖維化、肺容積縮小、甚至蜂窩肺等，見圖2。

圖 2  EGFR-TKI相關(guān)性ILD胸部CT特征。

A：磨玻璃樣改變；

B：牽拉性細(xì)支氣管擴(kuò)張；

C：急性間質(zhì)性肺炎樣改變；

D：機(jī)化性肺炎樣改變；

E：嗜酸粒細(xì)胞性肺炎樣改變；

F：網(wǎng)織狀改變；

G：蜂窩狀改變。 

Fig 2  CT Features of EGFR-TKI-induced interstitial lung disease

 4.4EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷和鑒別診斷 

4.4.1  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷 EGFR-TKI 相關(guān)性ILD的診斷主要依據(jù)影像學(xué)診斷和排他性診斷。 

具體如下：

（1）近期使用過EGFR-TKI；

（2）臨床表現(xiàn)，影像學(xué)，病理學(xué)提示ILD；

（3）除外其他引起 ILD的病因；

（4）停藥后癥狀好轉(zhuǎn)；

（5）重新使用該藥物，癥狀再發(fā)。 

4.4.2  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的鑒別診斷  

服用EGFR-TKI的患者出現(xiàn)任何新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀都應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估，當(dāng)胸部CT檢查疑似存在藥物相關(guān)性ILD的可能時(shí)，可考慮進(jìn)行下列檢查，排除以下情況（包括但不限于）：感染性疾病、腫瘤進(jìn)展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎等。

（1）血液學(xué)檢查[血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、病毒核酸檢測(cè)、1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）、隱球菌莢膜抗原、非典型病原體抗體、結(jié)核感染 T細(xì)胞檢測(cè)（ T-SPOT）、自身抗體等]；

（2）痰涂片革蘭氏染色和抗酸染色、痰培養(yǎng)（細(xì)菌、真菌和分枝桿 菌）；

（3）應(yīng)在發(fā)熱患者中進(jìn)行血培養(yǎng)；

（4）支氣管鏡檢查（如可耐受）： 采集支氣管肺泡灌洗液（BAL）進(jìn)行微生物學(xué)檢測(cè) （與上述相同的病原體），同時(shí)經(jīng)支氣管鏡肺活檢（盡管肺組織活檢并非必須，但可提高確診率、縮短診斷時(shí)間、為治療贏得時(shí)間。是否進(jìn)行肺活檢和 活檢方式的選擇，取決于病灶部位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)條件和操作經(jīng)驗(yàn)水平以及患者個(gè)體的危險(xiǎn)因素）病理學(xué)檢查幫助診斷。

（5）動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能（如可耐受）、心臟彩超、BNP等評(píng)估病情嚴(yán)重程 度。 

4.5  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)  

目前臨床尚無統(tǒng)一的EGFR-TKI相關(guān)性ILD的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)參考2017年NCI發(fā)布的CTCAE 5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，藥物相關(guān)性ILD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下見表21。 

4.6  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的預(yù)防  

使用EGFRTKI前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ILD危險(xiǎn)因素評(píng)估； 

治療期間加強(qiáng)對(duì)患者呼吸功能的監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。 

文獻(xiàn)報(bào)道的預(yù)防方案包括使用EGFR-TKI前和使用EGFR-TKI時(shí)。具體預(yù)防方案詳見表22。 

4.7  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的處理（圖3） 

 ILD 的治療目標(biāo)是抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)滲出吸收，防止肺間質(zhì)纖維化，保護(hù)心肺功能。主要治療方法包括氧療、機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素以及按需進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，密切監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)進(jìn)行再評(píng)估和檢查。 

具體處理措施：

（1）臨床上一旦發(fā)生或懷疑ILD時(shí)，應(yīng)立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用藥（如博來霉素、胺碘酮等），可換用其他對(duì)ILD 無影響的藥物；

（2）對(duì)于確診或高度懷疑EGFR-TKI相關(guān)性ILD的患者，應(yīng)立即開始以糖皮質(zhì)激素治療，并注意補(bǔ)充鈣及維生素D，監(jiān)測(cè)血糖，預(yù)防消化道出血： 

①1級(jí)：密切監(jiān)測(cè)癥狀體征和血液學(xué)檢查，一旦惡化， 按2級(jí)-4級(jí)治療；

②2級(jí)：起始潑尼松龍0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩 慢減量，總療程至少6周（1A）；

③3級(jí)：起始潑尼松龍1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量，總療程至少8周（1A）； 

④4級(jí)：甲潑尼龍500 mg/d-1,000 mg/d沖擊治療，3天后潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量，總療程至少8周-10周（1A）； 

（3）經(jīng)驗(yàn)性抗生素抗感染治療（按需或根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果選擇敏感抗感染藥物）；

（4）氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥［動(dòng)脈血氧分壓（ PaO2） ≤55mmHg，1mmHg=0.133kPa，或動(dòng)脈血氧飽和度 （SaO2）≤88%］的ILD 患者接受長程氧療，氧療時(shí)間>15 h/d；

（5）發(fā)生呼吸衰竭時(shí)行機(jī)械輔助通氣。 

4.8  EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病后再次用藥問題 

 發(fā)生EGFR-TKI相關(guān)性ILD后，在肺部損害緩解前不宜再 次使用EGFR-TKI。建議3級(jí)以上患者永久停藥。1級(jí)-2級(jí)患者待肺間質(zhì)損傷消退或治愈后，在全面充分評(píng)估 臨床獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)后，且在沒有其他種類全身系統(tǒng) 治療藥物可以選擇的情況下，方可考慮謹(jǐn)慎再次使用 EGFR-TKI，治療期間需密切觀察病情，如果再次發(fā)生ILD，則永久停藥。

有一項(xiàng)研究報(bào)道了5例EGFR-TKI所致ILD恢復(fù)后的患者在再次使用EGFR-TKI的同時(shí)， 口服潑尼松龍0.5 mg/kg，所有患者獲得了部分應(yīng)答。 對(duì)于出現(xiàn)ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI較停藥患者有更長的整體存活時(shí)間（15.5個(gè)月vs 3.5個(gè)月， P=0.029）。 

與EGFR-TKI所致皮膚和消化道不良反應(yīng)相比， ILD發(fā)生率明顯較低，但由于其病情發(fā)展迅速，及時(shí)停藥后，病死率仍較高。因此，早期發(fā)現(xiàn)識(shí)別ILD以及 提前采取相關(guān)的預(yù)防措施是至關(guān)重要的。

從預(yù)防角度來講，選擇進(jìn)行EGFR-TKI藥物治療的患者，應(yīng)盡量避免一些高?；颊?，如高齡、男性，吸煙、既往有肺部放療史等。對(duì)于服用EGFR-TKI藥物的患者突發(fā)咳嗽加 重、呼吸困難，應(yīng)及時(shí)想到ILD，此時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)肺部 影像學(xué)變化而不是等待癥狀明顯加重時(shí)再進(jìn)行，應(yīng)及時(shí)停藥并給予恰當(dāng)?shù)奶幚硪越档筒∷缆省?/p>