對(duì)于這幾類霧化吸入藥物，我們的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，仍需深入一步“格物”——了解其各自的作用機(jī)制，進(jìn)而“致知”——應(yīng)用于臨床。

 ICS¹

1) 作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素(GS)抗炎作用基本機(jī)制可分為經(jīng)典途徑(基因途徑)和非經(jīng)典途徑(非基因途徑) (圖1²)。

• 經(jīng)典途徑：GS易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合形成活化的GS-GR復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，對(duì)炎癥反應(yīng)所必需的細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。經(jīng)典途徑屬于延遲反應(yīng)，一般需要數(shù)小時(shí)起效

• 非經(jīng)典途徑：GS直接作用于細(xì)胞膜膜受體，數(shù)分鐘起效。膜受體的數(shù)量?jī)H占受體總量的10%-25%，且解離常數(shù)遠(yuǎn)高于細(xì)胞質(zhì)受體的解離常數(shù)。因此需要大劑量ICS才能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑

圖1.糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制

藥學(xué)特性¹

理想的ICS應(yīng)包括以下幾個(gè)特點(diǎn)：空氣動(dòng)力學(xué)粒徑<５μｍ，口服生物利用度低，受體親和力高，肺內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率高，系統(tǒng)清除快等。

• 體內(nèi)過(guò)程：ICS吸入后，部分經(jīng)氣道在肺部沉積而發(fā)揮肺部的抗炎效應(yīng)，而其他大部分沉積在口咽部；ICS生物利用度是經(jīng)氣道吸收入血(肺生物利用度)和經(jīng)腸道吸收入血(口服生物利用度)的總和(圖2)

圖2.ICS體內(nèi)代謝過(guò)程

• 其他藥學(xué)特性：顆粒粒徑、受體親和力與抗炎活性、親脂性、酯化作用和分布容積、前體藥物(圖3)

圖3.ICS藥學(xué)特性

SABA¹

1) 作用機(jī)制

SABA通過(guò)興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的β₂受體，活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的合成，舒張氣道平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜而發(fā)揮作用(圖4)。ICS與SABA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用，ICS可上調(diào)β₂受體表達(dá)，減少因β₂受體下調(diào)導(dǎo)致的β 激動(dòng)劑耐受性，而SABA可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體易位，增加其抗炎作用。

圖4.SABA作用機(jī)制

2) 藥學(xué)特性(圖5)

圖5.SABA藥學(xué)特性

SAMA¹

1) 作用機(jī)制

SAMA通過(guò)與內(nèi)源性膽堿競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞上的毒蕈堿受體(Ｍ受體)而發(fā)揮作用。SAMA拮抗M1及M3受體可舒張支氣管平滑肌并抑制黏液高分泌狀態(tài)，拮抗Ｍ2受體則促使神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使支氣管收縮，因此部分削弱了拮抗M1和M3受體所帶來(lái)的支氣管舒張作用。

2) 藥學(xué)特性

SAMA一般在15min內(nèi)起效，1-2h達(dá)峰值，持續(xù)4-6h。

黏液溶解劑¹

1) 作用機(jī)制

國(guó)內(nèi)上市的黏液溶解劑霧化吸入制劑僅有乙酰半胱氨酸(圖6)。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)氨溴索霧化制劑，氨溴索注射液說(shuō)明書并無(wú)霧化吸入的用法，其霧化吸入的用法用量、配置濃度及療效、安全性尚需更多臨床研究驗(yàn)證。

圖6.Ｎ-乙酰半胱氨酸作用機(jī)制

2) 藥學(xué)特性

Ｎ-乙酰半胱氨酸經(jīng)霧化吸入后，可快速到達(dá)肺部病變部位。口服或注射用藥蛋白結(jié)合率66％-87％，體內(nèi)分布容積，0.47Ｌ·kg^-1，腎臟清除率約占總體清除率的30％。

ICS、SABA、SAMA的臨床應(yīng)用(表1)

目前中國(guó)已上市的霧化吸入用ICS有布地奈德、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松，ICS在臨床應(yīng)用較為廣泛；已上市的SABA有特布他林和沙丁胺醇；國(guó)內(nèi)上市的SAMA霧化制劑僅有異丙托溴銨及其復(fù)方制劑。

表1.常見ICS和支氣管舒張劑的臨床應(yīng)用及推薦給藥方案

黏液溶解劑的臨床應(yīng)用

吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液在臨床用于治療濃稠黏液分泌物過(guò)多的呼吸道疾病(圖7)。

圖7.吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液臨床應(yīng)用的疾病

吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和治療效果調(diào)整用藥的相關(guān)劑量和次數(shù)，且不必區(qū)別成人和兒童(不用于2歲以下兒童，圖8)。

圖8.吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液用法用量

通過(guò)本期對(duì)常用霧化吸入藥物的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的介紹，相信您已對(duì)霧化吸入已達(dá)到了“格物致知”，知其然也知其所以然了。

參考文獻(xiàn)

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì).醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2019.38(2):135-146.

2.Horvath G,et al. Eur Respir J. 2006 Jan;27(1):172-87.

(審批號(hào)： CN-27627，有效期：2021-4-28）

本微信平臺(tái)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士閱讀，不得轉(zhuǎn)發(fā)或分享非醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士    

報(bào)告阿斯利康產(chǎn)品不良事件，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系藥物警戒團(tuán)隊(duì)：

在線報(bào)告： https://aereporting.