ERBB4

星期二

2017年9月12日

ERBB4基因是編碼第4個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體的癌基因，在多種腫瘤組織中存在過(guò)度表達(dá)，并在某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用，因此，以ERBB4為靶點(diǎn)的新藥研究已成為近年來(lái)醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)。

ERBB4編碼一個(gè)屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族的酪氨酸激酶。該家族還包括EGFR(ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/Neu)和ERBB3(HER3)三個(gè)成員。ERBB4是一個(gè)單次跨膜蛋白，包含富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、磷脂酰肌醇3-激酶結(jié)合位點(diǎn)以及PDZ結(jié)合基序。ERBB4可以結(jié)合神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其他因子并被其激活，誘發(fā)細(xì)胞分裂以及細(xì)胞分化等一系列細(xì)胞響應(yīng)，相關(guān)的信號(hào)通路包括免疫調(diào)節(jié)以及PI3K/Akt通路。

與家族中其他三種受體酪氨酸激酶類(lèi)似，ERBB4基因表達(dá)和變異廣泛存在于乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌等多種惡性腫瘤中（COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)）。在結(jié)直腸癌中，ERBB4被認(rèn)為是一個(gè)促癌因素，ERBB4的過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化能力，促進(jìn)腫瘤形成，同時(shí)預(yù)后更差；在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，ERBB4基因的突變更常見(jiàn)，并且被認(rèn)為是一個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)因素；在肺腺癌中，ERBB4胞外結(jié)構(gòu)域及激酶結(jié)構(gòu)域的激活突變可增強(qiáng)ERBB4的二聚化并增加ERBB4二聚體及ERBB4-ERBB2異二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)還可增加ERBB4磷酸化，增強(qiáng)下游ERK1/2和Akt信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞生存。

泛ERBB抑制劑，如阿法替尼和拉帕替尼，在抑制EGFR、HER2同時(shí)也會(huì)抑制ERBB4的活性。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿法替尼和拉帕替尼分別用于治療EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者和HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者。

正在研發(fā)中的Dacomitinib也是一種可抑制ERBB4活性的泛ERBB抑制劑，初步數(shù)據(jù)顯示，該藥物在非小細(xì)胞肺癌中的臨床試驗(yàn)顯示出一定臨床效果，但并不優(yōu)于已有EGFR抑制劑厄洛替尼。