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    這次要寫的是2015年發(fā)的一篇關(guān)于肝細胞癌的綜述：肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展及其基因變異相關(guān)生物標志物（也可以用一個類似“一文了解肝細胞癌的前世今生”的題目）。

    概述肝細胞癌發(fā)生和發(fā)展過程中涉及的主要基因變異，并討論分子標記物在不同預后和治療反應患者的分層中發(fā)揮的作用。比較綜合，大部分內(nèi)容放在現(xiàn)在也是可行的。

Zucman-Rossi, J., et al. (2015).'Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma.' Gastroenterology149(5): 1226-1239 e1224.

Keywords:

Liver Cancer;

Genomics;

Signaling Pathways;

Molecular Therapies.

PART1 背景介紹

1.肝細胞癌(HepatocellularCarcinoma, HCC)

2.了解和掌握HCC發(fā)展和進展中的關(guān)鍵事件，并將這些知識轉(zhuǎn)化為新的靶點和生物標志物，能夠影響HCC的臨床決策，最終改善患者的預后等。

3.目前存在一些挑戰(zhàn)：暫無針對高頻HCC致癌突變的藥物；疾病亞型病例的醫(yī)學轉(zhuǎn)化部分仍有很多需要做的工作；腫瘤異質(zhì)性、活檢方式等與合適治療方式的選擇；免疫相關(guān)治療方式前景廣闊，但仍有待評估。

PART2 各種

1.肝細胞癌的遺傳易感性、環(huán)境因素及其惡性轉(zhuǎn)化機制

（1）基因和環(huán)境在肝細胞癌易感性中的相互作用

①孟德爾遺傳易感性與肝細胞癌

• rare; APC germline mutations;

• 經(jīng)常由肝硬化進展來的一些遺傳性代謝疾?。?/span>iron (hemochromatosis, HFE1 gene) or copper (Wilson disease, ATP7B gene) overload, tyrosinemia type 1(FAH gene),  porphyria acute intermittent (HMBS gene) or cutanea tarda (UROD gene), the α1 antitrypsindeficiency (SERPINA1 gene).

• 葡萄糖代謝相關(guān)的變異導致的糖原存儲疾?。ū热?/span>type Ia or von Gierke disease, G6PC gene）或maturity onset diabetes of the young type 3 (MODY3, HNF1A gene)，可能進展為肝腺瘤，比較少部分可能進展為HCC。

②多因素遺傳易感性與肝細胞癌

• 已有單核苷酸多態(tài)性(SNP)被確認與肝癌風險相關(guān)。

• 多態(tài)性可能與HCC不同階段的風險相關(guān)，階段主要包括易感因素(如病毒性肝炎、飲酒或肥胖)、慢性肝病的嚴重程度及其演變?yōu)楦斡不⒒驉盒赞D(zhuǎn)化和腫瘤進展。

• 慢性肝病進展來的HCC中的多態(tài)性大多與危險因素（比如風險因素暴露、遺傳背景、肝細胞轉(zhuǎn)化/增殖機制等）相關(guān)，比如黃曲霉毒素B1 (AFB1)、乙型肝炎病毒(HBV)和GTSM1和GSTT1的SNP之間的關(guān)聯(lián)，比如PNPLA3多態(tài)性與肥胖和酒精性慢性肝病密切相關(guān)，而相比之下，PNPLA3多態(tài)性在HCV-HCC中的風險比較小。

• 相關(guān)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，HCV-HCC人群中存在MICA（日本）和DEPDC5基因變異；中國HBV-HCC人群中存在STAT4、TPTE2 、DCL1、UBEB4、KIF1B、PGD等基因變異。

2.與肝細胞癌發(fā)生有關(guān)的癌前早期基因變異

（1）肝硬化

• 惡化過程：cirrhosis -> low-grade dysplastic nodules (LGDN) -> high-grade dysplastic nodules(HGDN) -> early HCC -> progressed HCC and advanced HCC。

• 肝硬化組織經(jīng)常伴有TERT胚系突變和端粒酶活化。大約>90%HCC中存在端粒酶活化的現(xiàn)象，主要包括somatic TERT promoter mutations (54%~60%), TERT amplification (5%~6%), or HBV insertion in the TERT promoter (10%~15%) (Figure 2).

• 攜帶TERT啟動子突變的LGDN、HGDN和early HCC具有向惡性HCC轉(zhuǎn)化/進展的高風險，這個轉(zhuǎn)化過程中也需要其他癌癥基因突變。

（2）肝細胞腺瘤的惡化

• 部分HCC由肝細胞腺瘤惡化而來。肝細胞腺瘤是一種單克隆良性腫瘤，常見于經(jīng)常口服避孕藥的年輕女性。

• 基于基因變異情況通常有以下分型：HNF1A, CTNNB1 coding for β-catenin, or in the genes activating the inflammatory pathway as IL6ST, FRK, STAT3, JAK1, and GNAS.

• 這部分HCC中，CTNNB1的激活突變是較早發(fā)生的。

（3）基因毒性

• 病毒蛋白(比如HBx)或病毒基因組插入到人體基因組等可能會導致HBV-HCC。

• 黃曲霉毒素B1(AFB1)是一種肝癌致癌物，AFB1-related HCC比較多發(fā)生C>A變異和TP53R249S熱點突變。

• 攜帶GTSM1和GSTT1基因變異的AFB1暴露且長期HBV感染的東亞人群患HCC風險增高。

• 部分中國HCC人群攜帶馬兜鈴酸相關(guān)mutational signature(A:T to T:A signature)，提示馬兜鈴酸是一種HCC發(fā)病機制。

• 法國的一項研究結(jié)果顯示具有吸煙史和酗酒史的非肝硬化HCC有比較多的T>C at ApTpX with transcription strand bias。

（4）肝細胞癌相關(guān)通路

每個HCC基因組都是體細胞遺傳變異的獨特組合，每個腫瘤編碼區(qū)域的平均突變數(shù)量從35到80不等。其中，少量的突變發(fā)生在癌癥驅(qū)動基因中，這些基因位于與肝癌發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵信號通路上。

• Telomere maintenance. 90% HCC中端粒酶表達增強。TERT啟動子突變常與CTNNB1突變相關(guān)，提示端粒酶維持與β-catenin通路在肝臟腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用。

• WNT/β-catenin pathway. WNT/β-catenin pathway是HCC中最常被激活的致癌通路，經(jīng)常通過CTNNB1突變(11%~37%)和AXIN1突變(5%~15%)/APC突變(1%~2%)發(fā)揮作用。含有CTNNB1突變的HCC轉(zhuǎn)錄組譜表現(xiàn)為GLUL、LGR5等基因的過表達，且其組織學特征表現(xiàn)為瘤內(nèi)膽汁阻塞。

• P53 cell cycle pathway.至少一半HCC患者發(fā)生P53通路基因變異。

• Epigenetic modifiers.染色質(zhì)重塑和組蛋白甲基化等相關(guān)基因變異。

• Oxidative stress pathway.NRF2(由NFE2L2編碼)活化在HCC進展中發(fā)揮一定的驅(qū)動作用。

• PI3K/AKT/MTOR and RAS/RAF/mitogen-activated protein kinase pathways.約5%~10%HCC中該通路基因發(fā)生變異。該通路上的部分變異與HCC藥物治療耐藥等相關(guān)。

以上提及的通路基因變異是HCC治療中的潛在靶點，見下表Table 1.

3.HCC的分子分類

作為預后或預測性生物標志物的作用；增強對該疾病分子發(fā)病機制認識的能力。

目前已有相關(guān)研究，見Table 2。這些研究大多是針對不同病因的肝癌患者的切除標本進行的。

Figure 4展示了基于以上基因表達的HCC分子分類情況，HCC大致可以分為兩大類：一種是proliferation class，其主要特征是細胞周期中與細胞增殖和進展相關(guān)的信號富集，且通常與侵襲性更強的表型相關(guān)；另一種是non-proliferation class，通常保留與正常肝生理學相似的分子特征。

4.HCC基因變異相關(guān)生物標志物

（1）預后

目前臨床上主要采用巴塞羅那分期進行HCC的預后預測評估。利用分子分型進行預后預測方面的臨床轉(zhuǎn)化方面的工作任重道遠。

• Table 2中利用分子分型進行預后預測的研究大都基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、表觀數(shù)據(jù)，且大部分適用于proliferation class類型的HCC（5-gene score那個研究的結(jié)果同時適用于non-proliferation class類型的HCC）。

• 還有利用來自鄰近肝硬化組織的數(shù)據(jù)對HCC預后進行分型的方法。

• 使用不同的炎癥類型預測HBV-HCC患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移情況。

• 預測resected HCC肝臟移植后新腫瘤形成的風險。

• 整合多方數(shù)據(jù)預測個體風險。

• 使用機器學習發(fā)掘DNA甲基化signatures。

• 使用tumor byproducts in the blood解決分子分型的樣本需求。

（2）治療（僅參考）

• Oncogenic loops. VEGFA gains in6p21; FGF19/ CCND1 gains in 11q13; FAK/ MYC gains in 8q24等。

• Gene mutations. CTNNB1; TSC1/TSC2; NRAS/KRAS/HRAS等。

• Signaling Pathways or ImmuneCheckpoints. MET; IGF2; PD1/PD-L1.