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Neal S. Young Phillip Scheinberg Johnson M. Liu 葉向軍、龔旭波、許曉華譯 盧興國審校 AA的確定性治療（definitive therapy）包括異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）或免疫抑制療法，兩者都極大地改變了這種疾病的自然過程，接受任一治療的患者5年生存率約達(dá)75％。單獨(dú)使用生長(zhǎng)因子或與輸血結(jié)合支持治療者，長(zhǎng)期效果不確定，且被認(rèn)為不太可能改變疾病的自然史。免疫抑制與HSCT之間的主要區(qū)別見表1。 表1 骨髓移植與免疫抑制療法
HSCT可治愈AA。大多數(shù)移植用組織相容性的同胞供者進(jìn)行，受者大多年輕?？傞L(zhǎng)期生存率約70％。有合適供者的兒童，到20歲左右患者首選異基因造血干細(xì)胞移植。當(dāng)前，環(huán)磷酰胺為主的化療方案引起的風(fēng)險(xiǎn)主要與移植物抗宿主病（GVHD）和感染有關(guān)。GVHD的風(fēng)險(xiǎn)隨受者年齡而增加。移植物的來源可能很重要：在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)于年輕患者，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動(dòng)員的外周血干細(xì)胞來源的慢性GVHD的發(fā)生率和死亡率比骨髓來源更高。輸注適量紅細(xì)胞和血小板似乎并未增加移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用去白細(xì)胞產(chǎn)品。 70%患者缺少合適匹配的同胞供者。由于現(xiàn)在登記的眾多供者和有效網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展，使匹配的非血緣供者（MUD）的移植更加可行?？傆行氏喈?dāng)于人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的家庭成員的一半，還可由預(yù)處理方案的改進(jìn)和高分辨率分子分型選擇供者的應(yīng)用而進(jìn)一步提升；在一些小型研究中，非同胞供者移植的結(jié)果接近于標(biāo)準(zhǔn)移植。應(yīng)盡早為年輕患者尋找合適MUD的供者。因未知的原因，骨髓衰竭狀態(tài)行臍帶血移植效果不佳。在當(dāng)前實(shí)踐中，非同胞移植可用于免疫抑制單個(gè)療程失敗的兒童和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）以及如雄激素等輔助治療多個(gè)療程無效的成人。 聯(lián)合使用ATG和環(huán)孢菌素免疫抑制治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。約2/3患者改善至無需輸血治療，5年生存率與造血干細(xì)胞移植相近。免疫抑制劑幾乎總是老年患者的首選方案，尤其適用中性粒細(xì)胞數(shù)不嚴(yán)重減少者。常用的馬ATG方案是40mg/kg/天用4天；兔ATG 3.5mg/kg/天用5天，但沒有獲得哪個(gè)制劑更好的證據(jù)。糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)1mg/kg，通常應(yīng)用2周以減輕血清病。初始應(yīng)用馬ATG難治的患者，在第二療程中可以達(dá)到血液學(xué)恢復(fù)，以我們機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)，約有30％已治療的患者表現(xiàn)出血液學(xué)反應(yīng)。 ATG的不良反應(yīng)主要包括速發(fā)型過敏反應(yīng)、血清病和暫時(shí)性血細(xì)胞數(shù)下降。過敏反應(yīng)雖然罕見卻可致命，可通過皮膚試驗(yàn)來預(yù)測(cè)。ATG過敏主要是對(duì)癥治療：靜脈水化，抗組胺藥（用于蕁麻疹）和杜冷?。ㄓ糜诤畱?zhàn)），并增加皮質(zhì)類固醇的劑量（針對(duì)有癥狀的血清病）。環(huán)孢菌素開始劑量為成人10mg/kg和兒童15mg/kg，并調(diào)整劑量以維持血中約200ng/ml水平。我們?cè)?/span>ATG之后給予6個(gè)月的環(huán)孢菌素。要求監(jiān)測(cè)肝腎功能以避免腎毒性，常見的副作用有高血壓、牙齦腫脹和震顫。 預(yù)后與3個(gè)月之內(nèi)的血液學(xué)反應(yīng)密切相關(guān)，特別是血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)的趨向[14]。即使在ATG治療產(chǎn)生血液學(xué)反應(yīng)后，血細(xì)胞計(jì)數(shù)可下降，特別是停用環(huán)孢菌素時(shí)。通常重新使用環(huán)孢菌素即可，但也可能有必要再用ATG治療，而且復(fù)發(fā)有時(shí)是不可逆和致命的。大約15％的初治患者十年后演化為克隆性血液病，表現(xiàn)為骨髓病態(tài)造血或細(xì)胞遺傳學(xué)異常，特別是7單體和8三體。 其他偶有成功的治療包括生長(zhǎng)因子組合（紅細(xì)胞生成素和G-CSF）、雄激素、大劑量環(huán)磷酰胺（因引起長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少而有爭(zhēng)議）。我們的治療方法見圖1、圖2。 圖1 重型再生障礙性貧血的治療（據(jù)2018年第4版英文版更新） ANC為中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù); ATG為抗胸腺細(xì)胞球蛋白; CsA為環(huán)孢菌素A; HSCT為造血干細(xì)胞移植; MUD為匹配的非同胞供者 圖2 2018年第4版英文版原圖 |
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