綜述：這是首例肺腺癌患者攜帶FBXW7失活突變，應(yīng)用mTOR抑制劑治療獲得成功的案例報(bào)道?；颊邽?3歲具有吸煙史的女性，2010年診斷為IV期肺腺癌?；颊呦群蠼邮芑煛邢蛑委?、手術(shù)治療、放療多線治療，均在治療后1年內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。常見的肺癌基因檢測(cè)全為陰性，直到使用高通量測(cè)序（NGS）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了FBXW7失活突變。嘗試mTOR抑制劑坦西莫司取得了顯著的療效，患者臨床癥狀改善，體重增加，體力恢復(fù)，并能參加高爾夫、保齡球等運(yùn)動(dòng)。

鄭迪教授：

厄洛替尼是針對(duì)EGFR突變患者的靶向藥物，在該病例中使用厄洛替尼治療時(shí)未進(jìn)行基因檢測(cè)，治療時(shí)間只維持了5個(gè)月。結(jié)合病例發(fā)表時(shí)間分析，當(dāng)時(shí)醫(yī)生選擇這個(gè)方案是基于2010年的NCCN指南，厄羅替尼在肺癌的二線適應(yīng)癥并不要求做基因檢測(cè)。但隨著大家對(duì)EGFR這個(gè)基因研究的深入以及基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，NCCN指南很快就明確了無論在一線還是二線，在使用厄羅替尼這類靶向藥物前都要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)。因此以目前的角度看，盲試靶向藥物不可取。根據(jù)IPASS臨床試驗(yàn)結(jié)果，如果是野生型EGFR患者，厄洛替尼的療效還不如化療。我們可以看到，患者第三次疾病復(fù)發(fā)后，進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)沒有檢測(cè)到基因變異，使用了培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案（目前針對(duì)肺腺癌最有效的化療方案），獲得了最長(zhǎng)的疾病控制持續(xù)時(shí)間。因此，非小細(xì)胞肺癌靶向治療前一定要做基因檢測(cè)，基于基因分型診斷的精準(zhǔn)治療才能給病人帶來獲益。 

鄭迪教授：

厄洛替尼治療進(jìn)展后，考慮到患者狀態(tài)不錯(cuò)，分兩次進(jìn)行了包括頸部縱隔鏡術(shù)、左肺切除、胸膜外分離、心包內(nèi)分離、心包重建、右腎上腺切除手術(shù)，切除了肺原發(fā)灶和腎上腺轉(zhuǎn)移灶。這個(gè)手術(shù)在技術(shù)上非常具有挑戰(zhàn)性，從結(jié)果上看手術(shù)獲得了成功，11個(gè)月后才在右肺出現(xiàn)復(fù)發(fā)。手術(shù)并非IV期肺癌的推薦治療手段，但對(duì)于個(gè)別高度選擇的患者，例如孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍有可能帶來一些生活質(zhì)量或生存期獲益。該患者手術(shù)的價(jià)值在于有效的降低了腫瘤負(fù)荷，獲得一段時(shí)間的無病生存，為其他治療贏得時(shí)間，并為后續(xù)的基因檢測(cè)、高通量測(cè)序提供了足夠的腫瘤組織。

鄭迪教授：

這位患者在第一次手術(shù)后，對(duì)EGFR、KRAS、BRAF、ALK重排和c-MET擴(kuò)增一一進(jìn)行了檢測(cè)（這些基因目前已經(jīng)寫入到NCCN指南，建議非小細(xì)胞肺癌患者在治療前第一時(shí)間檢測(cè)），但是很可惜并沒有發(fā)現(xiàn)變異，因此選用了培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案。11個(gè)月后疾病再次進(jìn)展，進(jìn)行高通量測(cè)序（NGS）發(fā)現(xiàn)FBXW7基因具有失活突變p.R465H，最后正是針對(duì)這個(gè)變異使用靶向藥物獲得了非常不錯(cuò)的療效。FBXW7是一個(gè)略顯冷門的腫瘤相關(guān)基因，我查了下在PubMed數(shù)據(jù)庫僅有幾百篇癌癥相關(guān)文章（EGFR基因在26000篇以上）；TCGA數(shù)據(jù)庫中FBXW7在肺腺癌變異比例為1.2-4.4%。這類不常見基因在過去的臨床治療中根本不會(huì)被考慮檢測(cè)，而這更體現(xiàn)了目前NGS在臨床基因變異檢測(cè)優(yōu)勢(shì):在覆蓋常規(guī)基因檢測(cè)位點(diǎn)的同時(shí)，還能同時(shí)檢測(cè)到其他相對(duì)少見的基因突變情況，為患者的治療提供了更全面的診斷信息。

是否一開始就存在這個(gè)突變，我覺得有兩種可能：
一、患者治療初期確實(shí)未出現(xiàn)該罕見位點(diǎn)的突變，后于2013年后出現(xiàn)了該突變，恰好被NGS檢測(cè)出來；
二、患者早在疾病初期就出現(xiàn)該罕見位點(diǎn)的突變，由于受限傳統(tǒng)的檢測(cè)技術(shù)（單基因熱點(diǎn)突變檢測(cè)）未被檢測(cè)到，之后應(yīng)用NGS高通量特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了FBXW7非激活突變。

如果是第二種情況，更提示著我們?cè)谂R床中應(yīng)該盡早為此類患者進(jìn)行NGS基因檢測(cè)，更早的精準(zhǔn)治療可以達(dá)到更好的臨床獲益。

鄭迪教授：

坦西莫司是針對(duì)mTOR的靶向藥物，但目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是腎癌，這位患者發(fā)生了FBXW7失活突變，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)可能對(duì)mTOR抑制劑敏感(見后續(xù)基因和藥物有效機(jī)理分析)。幸運(yùn)的是使用坦西莫司后患者的疾病獲得了非常好的控制，并能參與體育運(yùn)動(dòng)。這個(gè)病例給我們?nèi)齻€(gè)啟示：

1）進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，當(dāng)化療失去作用或者標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效進(jìn)入瓶頸的時(shí)候，靶向治療是我們需要尋找的突破口。對(duì)于這些沒有常見基因變異靶點(diǎn)的患者來說，可以考慮嘗試使用跨適應(yīng)癥靶向藥物，而這些靶向藥物更不能盲吃，一定要基于和這個(gè)藥物有關(guān)的靶點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果來進(jìn)行使用。

2）我們需要清晰認(rèn)識(shí)到，目前靶向藥物的獲批是基于它的作用靶點(diǎn)，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥更多是因?yàn)檫@個(gè)作用靶點(diǎn)在這類腫瘤中出現(xiàn)的頻率更高，但并不代表其他癌種中不會(huì)出現(xiàn)相同或相似的用藥靶點(diǎn)。

3）目前常規(guī)的幾種肺癌基因檢測(cè)覆蓋有限，只能檢測(cè)到已知的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，而新的NGS技術(shù)能夠找到之前我們沒有關(guān)注到的新的基因變異靶點(diǎn)，正是這些新靶點(diǎn)為我們?yōu)榛颊呤褂闷渌邢蛩幬铮垣@得更好的療效突破提供了機(jī)會(huì)。

如果該病例是我的患者，根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件，我會(huì)建議患者在治療前進(jìn)行NGS檢測(cè)：如果檢測(cè)結(jié)果為常見肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變（EGFR、ALK、ROS-1、RET、BRAF、HER2、MET、KRAS），則根據(jù)指南建議進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療；如果檢測(cè)結(jié)果為其他基因突變，在還有標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下，優(yōu)先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，療效進(jìn)入瓶頸期后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，在和患者溝通同意后，使用相應(yīng)靶向藥物進(jìn)行治療；如果檢測(cè)沒有找到可用藥的基因變異，則遵循指南和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行常規(guī)化療。NGS檢測(cè)技術(shù)為患者使用其他靶向藥物提供了可能，提供了新的治療希望。 

關(guān)于本病例中提到的FBXW7非激活突變，mTOR信號(hào)通路以及坦西莫司的治療機(jī)制，我們邀請(qǐng)至本醫(yī)療科技的王歡博士進(jìn)行補(bǔ)充解析。

FBXW7的全名是F-box and WD repeat-domain containing 7，也叫hCDC4、FBW4、hAGO。它編碼的蛋白是FBOX家族的成員，是多亞基泛素連接酶SCF的底物識(shí)別成員，參與調(diào)控一些原癌基因蛋白（如周期素E1、c-Myc 、c-Jun 、Notch等）依賴泛素的蛋白酶解，也會(huì)促進(jìn)促癌蛋白mTOR的降解；同時(shí)它也是依賴于p53的抑癌基因與細(xì)胞周期調(diào)控基因，在細(xì)胞周期、分化與凋亡中起著重要的作用。總體來說FBXW7是一個(gè)抑癌基因，可通過降解mTOR、Notch等促癌蛋白質(zhì)發(fā)揮腫瘤抑制作用。R465H突變會(huì)導(dǎo)致FBXW7無法與泛素化底物結(jié)合，無法降解促癌蛋白質(zhì)，這種突變就是FBXW7的失活突變。FBXW7在許多腫瘤中都會(huì)發(fā)生缺失/突變，總的突變率約為6%。

mTOR是一個(gè)絲氨酸-蘇氨酸激酶，屬于PI3K相關(guān)的激酶家族，參與介導(dǎo)生長(zhǎng)、營養(yǎng)、能量獲取等來調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等。mTOR處于腫瘤信號(hào)通路的關(guān)鍵位置，針對(duì)mTOR的抑制劑被廣泛應(yīng)用于腫瘤的靶向治療。常見的有西羅莫司（又稱雷帕霉素、雷帕鳴）、依維莫司、坦西莫司以及處于臨床試驗(yàn)階段的第二代、第三代mTOR抑制劑。對(duì)于抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用尚無明確的指導(dǎo)原則。

由于三代mTOR抑制劑分別作用于mTOR蛋白的不同結(jié)構(gòu)域，當(dāng)一代mTOR抑制劑治療出現(xiàn)耐藥時(shí)，可根據(jù)其情況選擇二代或三代mTOR抑制劑

FBXW7是一個(gè)抑癌基因，其下游調(diào)控包括mTOR在內(nèi)的多個(gè)基因；當(dāng)FBXW7發(fā)生突變時(shí)，F(xiàn)BXW7對(duì)底物抑制功能喪失，mTOR就不受抑制而過表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲；此時(shí)，利用mTOR抑制劑來替代或補(bǔ)充失活FBXW7對(duì)mTOR基因抑制作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲的目的（如下圖）。

參考文獻(xiàn)：

1、Villaruz LC, Socinski MA. Temsirolimus therapy in a patient with lung adenocarcinoma harboring an FBXW7 mutation. Lung Cancer. 2014 Feb;83(2):300-1.

2、Malyukova A, et al. The tumor suppressor gene hCDC4 is frequently mutated in human T-cell acute lymphoblastic leukemia with functional consequences for Notch signaling. Cancer Res. 2007 Jun 15;67(12):5611-6.

3、Cao J, et al. Fbxw7 Tumor Suppressor: A Vital Regulator Contributes to Human Tumorigenesis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(7):e2496.

4、Davis RJ, et al. Tumor suppression by the Fbw7 ubiquitin ligase: mechanisms and opportunities. Cancer Cell. 2014 Oct 13;26(4):455-64.

5、Rodrik-Outmezguine VS, et al. Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016 May 18;534(7606):272-6.