近年針對肺腺癌的分子靶向藥物迅速發(fā)展，極大的改善了患者的預(yù)后，然而，對于肺鱗癌尚無安全有效的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床。結(jié)合多方面的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR家族 （FGFR 1-4）是肺鱗癌中突變頻率最高的酪氨酸激酶家族基因。而目前關(guān)于FGFR作為肺鱗癌治療靶點的研究也取得了一定進(jìn)展。

FGFR是一種細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和增殖，有不同亞型（FGFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3）。13%-25%的肺鱗癌中存在FGFR1基因擴(kuò)增（基因拷貝數(shù)非正常的增加，可理解成一種突變），F(xiàn)GFR1擴(kuò)增和吸煙有關(guān)，且預(yù)示總生存期較短。2017美國臨床腫瘤學(xué)年會發(fā)表了新靶向藥——FGFR抑制劑BGJ398治療肺鱗癌的I期臨床試驗結(jié)果。

針對FGFR1-3的小分子抑制劑BGJ398的Ⅰ期研究，納入了21例FGFR1擴(kuò)增的肺鱗癌患者，治療劑量為100mg/d或更高， 3例患者獲得部分緩解，7例病情穩(wěn)定，疾病控制率為47.6%，這項佳績也在JCO雜志上報道。這項試驗[NCT01004224]目前仍然正在招募患者，如有感興趣的患者可以自行尋找渠道報名。

AZD4547是也一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，在肺鱗癌領(lǐng)域也有研究報道。這是一項AZD4547單藥治療肺鱗癌的Ⅰb期國際多中心試驗，共有13例可評估療效的肺鱗癌患者，所有患者均為Ⅳ期肺鱗癌，F(xiàn)ISH檢測為FGFR1擴(kuò)增，所有患者均接受過一線化療后疾病進(jìn)展。入組患者接受AZD4547治療，劑量為80mg，每日口服2次，每21天一個周期。

試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例可評估療效的患者中，1例患者部分緩解（PR,8%），4例患者病情穩(wěn)定（SD,31%），疾病控制率為39%，中位總生存期（OS）為4.9個月。

安全性方面，毒性反應(yīng)一般發(fā)生在胃腸道和皮膚粘膜表面，最常見的2級不良反應(yīng)有便秘、口干、疲乏、腹瀉、呼吸困難、食欲減退、嘔吐和皮膚干燥等等。6例患者出現(xiàn)3級的不良反應(yīng)。

2018年ESMO大會公布了一項II期研究最新結(jié)果，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出可控的毒性特征和臨床上有意義的活性。其中Infigratinib是一種口服給藥的選擇性成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑。

這項試驗共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。

總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定，8例（11.3%）患者疾病進(jìn)展。

試驗的次要研究終點為潛在性患者（6個周期前完成或停止治療的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DCR為83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR為5.4個月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS為6.8個月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個月(95% CI, 9.9-16.6)。

最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為，高磷血癥(73.2%)、疲勞(49.3%)、口腔炎 (45.1%)、脫發(fā)(38.0%)、便秘(35.2%)、干眼癥(32.4%)和味覺障礙(32.4%)。其中57例患者(66.2%)出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，最常見的是低磷血癥(14.1%)、高磷血癥(12.7%)、低鈉血癥(11.3%)和口腔炎(9.9%)。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心胃腸腫瘤內(nèi)科教授Milind Javle博士表示，“絕大多數(shù)患者在infigratinib治療后要么部分緩解，要么病情穩(wěn)定，疾病控制率在80%以上，這對于這種疾病的靶向治療來說療效是非常顯著的。目前，這是FGFR融合患者規(guī)模最大、隨訪時間最長的試驗。”

“這項研究告訴我們，F(xiàn)GFR融合發(fā)生在15%的患者中，并且更容易出現(xiàn)在年輕女性患者中，研究結(jié)果也支持FGFR2作為該患者群體的治療靶點，因此infigratinib也被批準(zhǔn)允許進(jìn)行下一步的臨床研究”Milind Javle博士表示，“下一步想看看infigratinib是否可以拓展到一線治療領(lǐng)域，我相信在一線治療中也能看到不錯的療效?！?/p>

Pemigatinib是針對FGFR 1， 2和3的口服小分子抑制劑，其相關(guān)臨床前數(shù)據(jù)體現(xiàn)了針對發(fā)生FGFR基因變異的瘤種的優(yōu)異療效和安全性。Pemigatinib已在FGFR基因變異驅(qū)動的惡性腫瘤里開展了驗證安全性以及療效的二期臨床試驗。

Incyte在2018 ESMO上公布了Ⅱ期臨床研究——FIGHT-202的最新數(shù)據(jù)。此次研究旨在評估pemigatinib（INCB54828）針對至少經(jīng)歷過一次治療失敗，晚期/轉(zhuǎn)移性或手術(shù)無法切除膽管癌患者的治療效果。

試驗將招募的患者分成三組，隊列A（FGFR2基因易位，47例患者），隊列B（其他FGF / FGFR遺傳改變，22例患者）和隊列C（無FGF / FGFR遺傳改變，18例患者）。研究以21天周期（兩周試驗/一周休息）為一個周期，期間所有患者用藥劑量均為口服pemigatinib 13.5mg/d，直至出現(xiàn)放射性可測的疾病進(jìn)展或不可接受的不良反應(yīng)。

大會上所公布中期數(shù)據(jù)是經(jīng)過至少8個月的長期隨訪得到的，隊列A患者的總反應(yīng)率（ORR）為40％，其中19例（40％）患者部分緩解，21例（45％）患者病情穩(wěn)定（SD）；綜合疾病控制率（DCR）為85％（40/47）；此外，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.2個月，中位總生存期（OS）為15.8個月。

隊列B患者的疾病控制率為46%，中位PFS為2.1個月，中位OS為6.8個月；隊列C患者的疾病控制率為22%，中位PFS為1.68個月，中位OS為4.0個月。

“這項研究不僅證實了Pemigatinib具有良好的抗癌活性，而且顯示了出色的疾病無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)。作為一名臨床醫(yī)生，我非常期盼Pemigatinib的獲批，希望晚期膽管癌患者能早日用到這個藥”，來自法國Institutde Cancérologie Gustave Roussy醫(yī)院的Antoine Hollebecque博士表述。

vofatamab（即B-701）是一種針對FGFR3突變的單克隆抗體，約15%-20的晚期疾病患者攜帶FGFR3基因突變或融合基因。近期，一項Ib/2期隨機、雙盲、多中心研究報道出來，主要對比vofatamab +多西紫杉醇與安慰劑+多西紫杉醇對晚期尿路上皮癌患者的治療效果。這項試驗證實了新藥vofatamab對于攜帶FGFR3突變的晚期尿路上皮癌患者具有良好的治療前景。

試驗招募的晚期尿路上皮癌患者均為標(biāo)準(zhǔn)治療后病情復(fù)發(fā)或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不敏感的患者，在可進(jìn)行初次評估的17名患者中有5名攜帶FGFR3突變或FGFR3-TACC3融合基因。初步結(jié)果表明，在17名患者中，有1名患者達(dá)到完全緩解，2名患者達(dá)到部分緩解，疾病控制率為58%，無進(jìn)展生存期為3.25個月；在攜帶FGF3突變的5名患者中，有1名患者達(dá)到完全緩解，1名患者達(dá)到部分緩解，疾病控制率為80%，無進(jìn)展生存期翻了一倍，為7.9個月。

根據(jù)初步試驗結(jié)果，研究人員認(rèn)為，vofatamab聯(lián)合多西紫杉醇的早期安全性和耐受性結(jié)果良好。當(dāng)然，還需要進(jìn)行持續(xù)評估，以確保安全性和評價療效。

鑒于vofatamab的優(yōu)秀治療效果，F(xiàn)DA已授予vofatamab快速通道資格，用于治療攜帶FGFR3突變的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

“快速通道資格有可能減少藥物從試驗研究走向臨床實踐的研發(fā)時間和成本?！?Rainier Therapeutics法規(guī)事務(wù)副總裁Valerie Fauvell說道，“我們期待與FDA合作，通過臨床研發(fā)和監(jiān)管流程迅速推動vofatamab的開發(fā)進(jìn)程。”

在一項試驗中，招募了9例FGFR2擴(kuò)增胃癌患者使用AZD4547治療，3例患者表現(xiàn)出很好的應(yīng)答，有效率為33%，中位PFS為6.6個月。

將這些患者的FGFR擴(kuò)增數(shù)進(jìn)行細(xì)分，發(fā)現(xiàn)腫瘤中FGFR基因擴(kuò)增程度越高，對FGFR抑制劑的反應(yīng)越好，并且在本實驗中，也只有高程度擴(kuò)增的胃癌患者才觀察到應(yīng)答。這項結(jié)果可能預(yù)示著FGFR不僅可以作為胃癌的靶點，還可以作為療效預(yù)測指標(biāo)。