一：準(zhǔn)備工作

1．廠家資質(zhì)及該產(chǎn)品使用的原輔料、包材及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：生產(chǎn)企業(yè)稅務(wù)登記證、組織機構(gòu)代碼證、營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書、注冊證；原輔料及包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、發(fā)票或贈送證明、供應(yīng)商審計、長期供貨協(xié)議等；原料還需提供：合成路線、雜質(zhì)研究、關(guān)鍵中間體和關(guān)鍵步驟的控制策略等；

2．對照品及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：法定對照品提供說明書、發(fā)票或贈送證明；非法定對照品需提供：稅務(wù)登記證、組織機構(gòu)代碼證、營業(yè)執(zhí)照、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、結(jié)構(gòu)確證資料、標(biāo)定賦值資料、發(fā)票或贈送證明等；

3.參比制劑信息：參比制劑購買途徑及到貨時間；

4. 注冊資料提供：廠家以往申報注冊（或者再注冊）的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在產(chǎn)產(chǎn)品至少三批的批生產(chǎn)記錄和檢驗記錄、穩(wěn)定性記錄，產(chǎn)品上市后的質(zhì)量抽檢和質(zhì)量復(fù)核情況，是否有安全性數(shù)據(jù)報告；

二：實驗室研究方案

1．項目概況：對方案進行簡短陳述，包括背景、研發(fā)思路、預(yù)期目標(biāo)等。

1.1　基本信息：名稱、規(guī)格、適應(yīng)癥、作用機制、藥代動力學(xué)特征、臨床研究及使用總結(jié)；                                                                           

1.2　背景資料：批準(zhǔn)文號，注冊的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對處方、工藝、原輔料、包材、質(zhì)量歷次變更情況的說明，生產(chǎn)批量、批次信息、穩(wěn)定性情況，目前在市場的銷售和占比情況。

1.3具體的研發(fā)思路和目標(biāo)。

2．參比制劑

2.1　原研及國內(nèi)外上市情況說明；

2.2　選擇依據(jù)：分別從處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床數(shù)據(jù)，以及擬評價制劑、原產(chǎn)

原產(chǎn)地的地產(chǎn)化、本土化、FDA和日本推薦的參比制劑等情況進行確定，采購周期預(yù)估、已購參比制劑信息匯總（商品名、通用名稱、英文名稱、劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、持證公司及地址、生產(chǎn)廠及地址等）；

2.3　處方工藝信息：對參比制劑的審評報告、說明書、處方信息、臨床研究方案及總結(jié)、臨床使用方法、貯藏條件、pH-溶解度關(guān)系、穩(wěn)定性、降解途徑、雜質(zhì)等情況進行說明；

2.4　質(zhì)量情況說明

2.5   參比制劑的反向研究工程：通過對參比制劑的理論分析和實驗數(shù)據(jù)，確定參比制劑的處方、工藝并對關(guān)鍵質(zhì)量屬性和影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵輔料進行系統(tǒng)研究和說明，以確定參比制劑處方和工藝確定的合理性和科學(xué)性。

3．原料藥研究

3.1　基本性質(zhì): 對原料藥的滲透性、溶解度、pKa、晶型、熔點、穩(wěn)定性、BCS分類、粒度、有關(guān)物質(zhì)等與產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)的特性進行說明；

3.2　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比：主要對ChP、EP、USP、JP、BP等進行對比分析；

3.3　原料藥屬性對制劑CQAs的初始風(fēng)險評估；

3.4　高風(fēng)險特性研究：溶解性、晶型、粒度、雜質(zhì)譜、化學(xué)穩(wěn)定性等說明；

3.5　擬定的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

4．制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定及分析方法建立

4.1　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比：各國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比；

4.1　有關(guān)物質(zhì)說明：方法對比，雜質(zhì)譜說明；

4.3　含量方法研究；

4.4　溶出方法研究：原料藥溶解度、穩(wěn)定性等情況說明，溶出方法對比，檢測方法選擇，溶出方法選擇；

4.5　擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5．處方工藝開發(fā)

5.1　開發(fā)思路：包括關(guān)鍵輔料、工藝步驟、參數(shù)等；

5.2　目標(biāo)產(chǎn)品說明：QTPP、CQA、處方變量對藥品CQAs影響的初始風(fēng)險評估；

5.3　工藝可行性分析；

5.4　處方、工藝研究時間預(yù)估；

5.5　物料需求說明。

1．根據(jù)審核通過的實驗室研究方案進行實驗室小試研究，重點對進度、質(zhì)量進行關(guān)注。

2．主要技術(shù)關(guān)注點

2.1　參比制劑

2.1.1　批內(nèi)、批間質(zhì)量均一性，溶出曲線的評價方法的合理性和結(jié)果確認(rèn)的科學(xué)性；

2.2.2　反向工程輔料確認(rèn)方法的可行性和合理性，參比制劑處方和工藝數(shù)據(jù)的正確性。

2.2　擬評價產(chǎn)品的處方和工藝

 2.2.1　是否有處方、工藝篩選、優(yōu)化和確定的過程，若有，請?zhí)峁攸c關(guān)注關(guān)鍵輔料種類和用量的確定，對處方質(zhì)量評價方法的合理性；

2.2.2　工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)的確定，對工藝評價方法的合理性。

2.2.3至少有3批實驗室小試研究的總結(jié)和全檢報告。

一：建立有區(qū)分力的溶出評價方法（含部分方法學(xué)）

1．溶出方法對比

1.1　結(jié)合日本橙皮書、美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法進行比較，對擬評價產(chǎn)品的處方、工藝及原料藥的性質(zhì)進行深入研究后，綜合評估確定具有區(qū)分力方法；

1.2　方法確認(rèn)原則：如參比制劑為日本的，就偏重選日本的溶出條件，如果日本橙皮書中未查到相關(guān)檢驗方法，可參考日本藥典中標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的試驗條件；如參比制劑為其他國家的，可偏重參考其藥典的溶出度檢測方法，進行溶出曲線對比試驗。

2．原料研究

2.1　原料在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性研究；

2.2　原料在各溶出介質(zhì)中的濾膜的吸附性試驗。

3．溶出曲線擬定：參考區(qū)分力方法，結(jié)合API溶解度及PKa情況，擬定其他三個考察介質(zhì)溶出曲線。

4．參比溶出：對參比制劑進行四種介質(zhì)溶出曲線考察（至少一個批次）。

5．?dāng)M評價制劑溶出：考察擬評價制劑的四種介質(zhì)溶出曲線，確定與參比制劑溶出的一致性。

6．?dāng)M定項目后續(xù)開發(fā)思路（溶出曲線對比、關(guān)鍵工藝參數(shù)步驟調(diào)整）。

二：原料、參比制劑、擬評價制劑有關(guān)物質(zhì)對比

1．原料、參比制劑、擬評價制劑的有關(guān)物質(zhì)初步比較，確定原料藥是否需要精制；

2．?dāng)M定原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

三：處方工藝篩選

1．處方變量初始風(fēng)險評估、風(fēng)險評估的依據(jù)；

2．參照原研確定輔料種類；

3．根據(jù)項目的實際情況進行單因素考察、均勻設(shè)計、正交試驗等相關(guān)研究對處方進行優(yōu)化，初步確定關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)；

4．處方重現(xiàn)，確定最優(yōu)處方；

5．處方變量更新風(fēng)險評估、風(fēng)險評估降低的依據(jù)；

6．輔料的型號和生產(chǎn)商的選擇；

7．輔料對關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響的評估；

8．原輔料相容性。

9. 處方的確定。

四：工藝優(yōu)化

1．生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)說明；

2．生產(chǎn)工藝初始風(fēng)險評估、風(fēng)險評估依據(jù)；

3．對高風(fēng)險的關(guān)鍵工藝步驟及其參數(shù)進行優(yōu)化，必要時候進行極限挑戰(zhàn)和偏差分析研究和說明；

4．根據(jù)各工藝步驟及其參數(shù)范圍（結(jié)合客戶生產(chǎn)設(shè)備及可實現(xiàn)工藝參數(shù)）考察對應(yīng)制劑質(zhì)量屬性；

5．確定輔料影響、原料粒度影響；

6．生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估的更新，風(fēng)險降低的依據(jù)說明。

7.工藝確定。

五：檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1．確定此項目的所有檢測方法（包括中間體及成品）；

2．完成初步驗證（專屬性、溶液穩(wěn)定性、濾膜吸附、耐用性、供試品溶液處理方式等考察）；

3．完成初步的原料、中間體、制劑質(zhì)量確定。

六：重現(xiàn)

1．重現(xiàn)3批（實驗室設(shè)備能做到的依次從小到大的規(guī)模）；

2．生產(chǎn)工藝的初步驗證。

七：影響因素及包材篩選

1．選取重現(xiàn)1批進行影響因素實驗，對處方進行初步穩(wěn)定性評價；

2．根據(jù)原研制劑確定擬選用包材。

1．根據(jù)小試研究結(jié)果，完成放大研究方案撰寫。

2．完成實驗室放大驗證批次樣品制備并全檢合格（至少三個批次），在放大研究中重點關(guān)注從實驗室小試到中試放大處方、工藝變化的情況說明，尤其需要重視該處方、工藝和設(shè)備與廠家的設(shè)備匹配度和偏差分析，必要時進行關(guān)鍵輔料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的極限挑戰(zhàn)。

3．完成全部的方法學(xué)驗證。

4．完成中試放大工藝生產(chǎn)及穩(wěn)定性研究。

【轉(zhuǎn)自：行舟Drug】